Pädiatrie STEX (Fach) / Humangenetik (Lektion)

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• Osteogenesis imperfecta Definition: Seltene Gruppe erblicher Erkrankungen, die durch eine Störung der Kollagen-I-Synthese zu erhöhter Knochenbrüchigkeit führenTyp I (ehemals Osteogenesis imperfecta tarda, Typ Lobstein) Autosomal-dominant Mildeste Ausprägung Beginn der Erkrankung im Kindesalter mit Beginn des Laufens Weiße bis blaue Skleren Otosklerotische Schwerhörigkeit im Erwachsenenalter Typ II Autosomal-rezessiv Schwerste Form Blaue Skleren Schon intrauterin Frakturen Dysproportionierter Kleinwuchs Tod meist bei Geburt oder innerhalb des 1. Lebensjahres
• Laurence-Moon-Bardet-Biedl-Syndrom Seltenes Krankheitsbild mit monogener Vererbung, gekennzeichnet durch Kleinwuchs Adipositas Retinopathia pigmentosa geistige Retardierung Polydaktylie Niereninsuffizienz durch komplexe Fehlbildungen
• Weill-Marchesani-Syndrom Seltene hereditäre Fehlbildung gekennzeichnet durch Kleinwuchs Herzfehlbildungen Pathologien am Auge (Kugellinse, Linsensubluxation und sekundäres Glaukom)
• Noonan-Syndrom Definition: Heterogenes Krankheitsbild meist durch Mutationen im PTPN11-Gen auf Chromosom 12Epidemiologie: 1:1000 bis 1:5000 Lebendgeborene betroffenKlinische Merkmale Kleinwuchs (häufig erst postnatal auftretend) Leichte Gesichtsdysmorphien (u.a. Hypertelorismus, nach lateral abfallende Lidachse), Pterygium colli Oftmals kardiovaskuläre Fehlbildungen (u.a. Pulmonalklappenstenose , Vorhofseptumdefekt) Geistige Entwicklung evtl. verzögert, Intelligenz jedoch in 75% im Normbereich
• Beckwith-Wiedemann Syndrom Beckwith-Wiedemann syndrome is a pediatric overgrowth disorder involving a predisposition to tumor development. The clinical presentation is highly variable; some cases lack the hallmark features of exomphalos (DD Omphalozele) macroglossia gigantism hypoglycaemia (50%)
• Sotos-Syndrom Ätiologie: Mutation im NSD1-Gen auf Chromosom 5Symptombeginn: Konnatal oder innerhalb der ersten 4. Lebensjahre GroßwuchsSymptome Gigantismus Makrozephalus Hohe Stirn Langes Gesicht Hypertelorismus Spitzes Kinn Hoher Haaransatz Psychomotorische Retardierung Endgröße des Erwachsenen oft nicht erhöht
• Leitsymptome Martin-Bell-Syndrom Unterschiedlich ausgeprägte geistige Retardierung Verzögerung der Sprachentwicklung, autistisches Verhalten Hyperaktivität Körpergröße und Kopfumfang liegen im oberen Normbereich Anomalien der Körperstrukturen, z.B. langes Gesicht, große Ohren, überstreckbare Gelenke Bei männlichen Patienten: Große Hoden (ab Pubertät vergrößert sein)
• Zellweger-Syndrom Definition: Autosomal-rezessive Störung der Peroxisomenbildung Klinik Missbildung des Gesichts und Kopfes Hypotonie der Muskeln Hepatomegalie, Zystennieren Krampfanfälle Diagnostik: Erhöhte Konzentration überlangkettiger Fettsäuren im BlutPrognose: Tod bereits im Säuglingsalter, keine Therapie möglich
• DiGeorge-Syndrom Mikrodeletionssyndrom, 22q11.2 CATCH22-Syndrom (Synonym) Cardiac anomalies Anomalous face Tyhmusaplasie/Hypoplasie Cleft palate Hypoparathyreoidismus/Hypokalziämie Chromosom 22
• Pierre-Robin-Sequenz (Definition, Klinik) Fetale Fehlbildung des Mund-Kiefer-Gesichtsbereichs unklarer Genese Gaumenspalte Glossoptose  Mikroretrogenie  Eventuell geistige Retardierung KomplikationenGefahr der akuten Atemnot und der Aspiration
• Cri-du-chat-Syndrom (Katzenschreisyndrom) Mikrodeletion Chromosom 5p- Katzenähnliches Schreien im Säuglingsalter Geistige Retardierung Vierfingerfurche Gesichtsanomalien Skelettanomalien Minderwüchsigkeit
• 7q11.23-Deletionssyndrom Williams-Beuren-Syndrom supravalvuläre Aortenstenose, typische Fazies hypoplastische Zähne, Kleinwuchs, geistige Behinderung, verbal ausdrucksstark, inhaltsarm (Cocktailsprache) Idiopathische Hyperkalzämie
• 16p13.3-Deletionssyndrom Rubinstein-Taybi-Syndrom Gen: CREBBP (kodiert CREB-Bindingsprotein),EP300 typische Fazies (gebogene Nase) breite Daumen und Zehen, Minderwuchs, geistige Behinderung
• Rett-Syndrom teilweiser bis vollständiger Verlust der Intelligenz und kognitiver Fähigkeiten wie Sprache, Lokomotion und Gebrauchsfähigkeiten der Hände Die Erkrankung betrifft fast nur Mädchen Beginn ab 7.-24. Lebensmonat Meistens Spontanmutationen im X-chromosomalen MECP2-Gen Klinik Entwicklungsstillstand innerhalb des ersten Lebensjahres nach vorher normaler Entwicklung Verlust zielgerichteter Handbewegungen mit Stereotypien (windend-wringende Drehbewegungen der Hände) Rumpfataxie, Apraxie, choreatische Bewegungen Hyperventilation Mikrozephalie Geistige Retardierung
• Wolff-Hirschhorn-Syndrom Deletion 4 p Hypertelorismus, Minderwuchs, breite, gebogene Nase Kopfasymmetrie, tiefsitzende Ohren, präaurikuläre Anhängsel Schwere geistige Behinderung, Epilepsie
• Cornelia-de-Lange-Syndrom NIPBL (nipped-B like), SMC1A Synophrys (zusammengewachsene Augenbrauen) dünne Oberlippe, Mikromelie, geistige Behinderung
• Wiskott-Aldrich-Syndrom X-chromosomal erbliches Immundefizienz-Syndrom, WAS-Gen-Mutation, Trias aus Thrombozytopenie (petechiale Blutungen bereits während Geburt) chronischem Ekzem rezidivierenden opportunistischen Infektionen (Atopische Dermatitis) Therapie ist symptomatisch symptomatisch: Antibiotika, Thrombozytenkonzentrate kausal: Knochenmarktransplantation
• Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) Im Gegensatz zum Hypoparathyreoidismus normaler PTH Spiegel, aber Endorganresistenz Erbgang: Meist autosomal-dominantKlinik  Hypokalzämie, Tetanien, zerebrale Krampfanfälle, intrakranielle Verkalkungen und Zahnanomalien Typisch für den Pseudohypoparathyreoidismus zudem: Geistige Retardierung (Oligophrenie), Kleinwuchs, ein rundes Gesicht sowie Verkürzung von Mittelhand- und Mittelfußknochen Diagnostik Labor: Parathormon↑, Kalzitriol↓, Kalzium↓, Phosphat↑ Differentialdiagnose: Pseudopseudohypoparathyreoidismus [PPHP] (PTH normal, phänotypisch wie PHP)
• VACTERL-Syndrom Fehlbildungssyndrom weitestgehend unbekannter Ätiologie:V (Vertebral) - Fehlbildungen der Wirbelsäule; A (Anal) - Fehlbildungen des Afterbereiches, z.B. Analatresie; C (Cor) - Herzfehler; T (Trachea) - Tracheo-ösophageale Fistel; E (Esophagus) - Ösophagusatresie;R (Renal) - Nierenfehlbildungen; L (Limb) - Fehlbildung der Gliedmaßen.
• Carter-Effekt Beschreibt das Phänomen, dass bei polygenen Krankheiten, die bei einemGeschlecht besonders häufig auftreten, das Risiko zu erkranken deutlich höher ist, wenn das andersgeschlechtliche Elternteil betroffen ist. Ein Beispiel ist die Pylorusstenose. Sie kommt bei Jungen häufiger vor als bei Mädchen. Wenn die Mutter betroffen ist, ist das Risiko für Söhne sehr hoch.
• Wiliams-Beuren-Syndrom Klinik:  Supravalvuläre Aortenstenose, periphere Gefäßstenosen Facies: volle Wangen + Lippen, langes Philtrum, offener Mund, hypoplast. Zähne, periorbitale Fülle, antevertierte Nares, Idiopathische Hyperkalzämie Mental: geistige + motorische Retardierung (IQ 20-100), verbal ausdrucksstark aber inhaltsarm (sog. Cocktailsprache), lebhaft, freundlich interessiert an Musik Pathogenese: Mikrodeletion 7q11.23, Contiguous gene syndromeGene: Elastin (ELN), Transkriptionsfaktoren, Lim-Kinase (LIMK1) etc.Erbgang: Fast immer Neumutation (dominant)Inzidenz: ca. 1:30 000Diagnose: klinisch, FISHTherapie: Jährl. Kontrollen: kardiovaskulär, Blutdruck, Serum-Ca++, Augen, Gelenke, Nierenfunktion, Zähne (später halbjährlich), Entwicklung; ggf. Spezialtests
• Apert-Syndrom Apert-Syndrom (Akrozephalosyndaktylie Typ I)Klinik: Faziale Dysmorphien (Brachyzephalie, hohe Stirn, flacher Hinterkopf flaches Gesicht, Exophthalmie, kleine Nase, tiefsitzende Ohren, Maxillahypoplasie ZNS: z.T. mentale RetardierungExtremitäten: Syndaktylie der Hände und Füße („Löffelhände“) z.T. weitere OrganfehlbildungenErbgang: autosomal-dominant, überwiegend NeumutationenGen: FGFRHäufigkeit: 1:100 000
• Pätau-Syndrom Karyotyp: ♀: 47, XX+13; ♂: 47, XY+13Häufigkeit: Ca. 1:10 000 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)KlinikTypisch ist die Trias aus Mikrozephalie Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Ulnare Polydaktylie, meist Hexadaktylie Weitere mögliche SymptomeEventuell fehlgebildete Ohren, kleines Kinn, Vierfingerfurche, usw.Kapilläre HämangiomeFehlbildungen innerer Organe: Angeborene Herzfehler (vor allem VSD, PDA), Nieren- und HarnleiterfehlbildungenPrognose: Nur 5% der Patienten werden älter als 6 Monate
• Edwards-Syndrom Karyotyp: ♀: 47, XX+18; ♂: 47, XY+18EpidemiologieHäufigkeit: Ca. 1:6.000 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)Geschlecht: ♀>♂Klinik Typische Handstellung mit Überlagerung von Mittel- und Ringfinger durch den Zeigefinger und kleinen Finger "Faunenohren": Tief ansetzende, nach oben ausgezogene Ohrmuschel Langer, schmaler Schädel Mikrognathie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Hoher Gaumen, breite Nasenwurzel Wiegenkufen-Füße  Fehlbildungen innerer Organe: Angeborene Herzfehler (vor allem VSD, ASD, Fallot-Tetralogie), Zwerchfellhernien, Nieren- und Harnleiterfehlbildungen Prognose: Nur 5% der Patienten werden älter als 12 Monate
• Welche Erkrankungen sind mit der Trisomie 21 assoziiert?  M. Alzheimer, erhöhtes Risiko v.a. 40 Jahren, MG: β-Amyloid liegt auf Chromosom 21) Erhöhtes Risiko für (Leukämie und andere hämatologische Neoplasien)
• Klinefelter-Syndrom Karyotyp: 47 XXY, selten 48XXXY und 48XXYYHäufigkeit: Ca. 1:800 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)Klinik: Männlicher Phänotyp, wobei sich im Kindesalter kaum Aufälligkeiten zeigen. Mit Eintritt in die Pubertät kommt es aufgrund des Testosteronmangels zu folgenden Symptomen Eunuchoider Hochwuchs  Hodenhypoplasie und Hodendysgenesie bei normaler Penisgröße (Hypergonadotroper Hypogonadismus [GRH erhöht, Androgen ernierdrigt] Verminderte Fertilität, häufig Azoospermie Gynäkomastie Gehäufte Osteoporose im Erwachsenenalter durch Testosteronmangel Therapie: Lebenslange Testosteronsubstitution (auch als Schutz gegen Osteoporose)
• Streak-Gonaden Durch die fehlende Entwicklung der Ovarien aus den Keimzellen kommt es zu einer bindegewebigen Durchsetzung der Keimanlagen. Streak-Gonaden können keine Hormone produzieren
• Ullrich-Turner-Syndrom Karyotyp: 45 XOEpidemiologieHäufigkeit: 1:2500-3000Keine Korrelation mit dem Alter der MutterKlinik Weiblicher Phänotyp Lymphödeme an Hand- und Fußrücken bei Geburt Geringes Längenwachstum Ovariendysgenesie (Streak-Gonaden) → Östrogen- und Gestagenmangel Primäre Amenorrhö Infertilität Fehlbildungen innerer Organe Herzfehler (v.a. Aortenstenose) Fehlbildungen an Nieren und Harnleitern  Pterygium colli  Cubitus valgus Keine Intelligenzminderung Normale Lebenserwartung Diagnostik: Hypergonadotroper Hypogonadismus (Östrogene↓, FSH,LH↑)Therapie: Östrogen- und Gestagensubstitution
• Swyer-Syndrom Karyotyp: 46 XYKlinik: Weiblicher PhänotypBis zur Pubertät: Weibliche Entwicklung ohne Hinweise auf eine ChromosomenaberrationAb der Pubertät: Östrogenmangel aufgrund der fehlenden Ovaranlage (Streak-Gonaden) Primäre Amenorrhoe Infertilität Pathophysiologie: Normale Entwicklung bis zur 8. Embryonalwoche → Genetischer Defekt auf dem SRY-Gen → Kein Anti-Müller-Hormon → Keine Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane, aber Entwicklung von Uterus und Vagina (trotz XY-Chromosomensatz)Therapie: Östrogen- und Gestagensubstitution
• Reine Gonadendysgenesie Karyotyp: 46 XXKlinik: Weiblicher PhänotypBis zur Pubertät: Normale Entwicklung des weiblichen GenitaleAb der Pubertät: Östrogenmangel aufgrund der mangelhaften Entwicklung der Ovarien oder des frühzeitigen Versiegens der Ovarialfunktion Mangelnde Ausreifung der sekundären Geschlechtsmerkmale Primäre (seltener: sekundäre) Amenorrhö Infertilität Pathophysiologie: Verschiedene Mutationen führen zu einer mangelhaften Entwicklung der Ovarien oder einem frühzeitigen Versiegen der Ovarialfunktion → Normale Entwicklung von Uterus und Vagina → Mangelhafte Östrogensekretion → Ausbleiben der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale und AmenorrhöTherapie: Östrogen- und Gestagensubstitution
• Trisomie 21 - Epidemiologie Häufigste autosomale Chromosomenaberration (etwa 1:600 Lebendgeborene) Das Risiko für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom steigt mit dem Alter der Mutter bei Konzeption 40 Jahre 1:100
• Wahrscheinlichkeiten eines Kindes eine Trisomie zu tragen, wenn die Mutter Trägerin einer balancierten Translokation ist: Theoretische Wahrscheinlichkeit: 25% bzw. 33%  Empirische Wahrscheinlichkeit: 10 - 15% (wenn der Vater Träger ist nur 1-2%)
• Trisomie 21 - Merkmale an Gesicht Merkmale der Augen Lidachsen nach außen schräg ansteigend Epikanthus Brushfield-Flecken Hypertelorismus Katarakt im frühen Alter Merkmale des Mundes Große Zunge Kleine Mundhöhle Hoher Gaumen Weitere Merkmale Brachyzephalus  Hypoplastischer Nasenknochen, Breite Nasenwurzel Anomalien der Ohrmuschel (klein, rund, adhärente Ohrläppchen)
• Trisomie 21 - Merkmale der Extremitäten, des Weichteilgewebes und des Skeletts Extremitäten Vierfingerfurche Sandalenfurche: Großer Zwischenraum zwischen 1. und 2. Zehe Klinodaktylie (Schiefstellung) Kamptodaktylie Brachydaktylie Weichteile Bindegewebsinsuffizienz (z.B. Nabel- und Leistenbrüche) → Starke Überstreckung der Gelenke möglich Weitere: Ausladende Darmbeinschaufeln, Rippenanomalien, Verkürzung der langen Röhrenknochen
• Trisomie 21 - Organfehlbildungen Organfehlbildungen Herz: Herzfehler in ca. 50% der Fälle (ASD, VSD, atrioventrikulärer Septumdefekt, Fallot-Tetralogie) Magen-Darm-Trakt: Duodenalstenose, Pancreas anulare, Analatresie, Megakolon, Rektumprolaps, Morbus Hirschsprung Urogenitaltrakt: Hypogonadismus, oft Kryptorchismus, verminderte Fertilität bei Männern Weitere: Hypothyreose, Infektanfälligkeit, Leukämie-Risiko erhöht (ALL, AML), Hörminderung durch rezidivierende Otitiden
• Trisomie 21 - Körpergröße und Entwicklung Motorik Verzögerte motorische Entwicklung Muskelhypotonie Körpergröße: Kleinwuchs (Körpergröße im Erwachsenenalter durchschnittlich 150cm)Intelligenz: Unterschiedliche Ausprägung der geistigen Retardierung (IQ im Mittel 50)
• Triple-Test Durchführung während der Schwangerschaft (zwischen 15. und 18. SSW) möglich, aber keine Frühdiagnose!Hinweise für Trisomie 21: Freies Östriol↓, AFP↓ und β-HCG↑ (um die 15. SSW)Häufig falsch-positiv, daher umstritten
• Invasive Untersuchungen zur Karyotypisierung Chorionzottenbiopsie → Aussagekräftig und früh möglich (ab 10. SSW) Amniozentese (ab 15. SSW)
• Ehlers-Danlos-Syndrom - Klinik Herz- und Gefäßsystem Herzklappenfehler Herz-/ Aortenaneurysmata/-dissektionen/-ektasien Skelettsystem Hypermobilität der Gelenke mit Luxationsneigung Skoliose Dermatologisch Überdehnbarkeit der Haut Hämatomneigung Hernien
• Marfan-Syndrom - Klinik (Herz und Auge) Herz- und Gefäßsystem (sehr häufig betroffen) Herzklappenfehler Aortenaneurysmata/-dissektionen/-ektasien Auge Insbesondere Lockerung des Halteapparats der Linsen → Linsenluxation, -subluxation, häufig nach nasal-oben Kurzsichtigkeit Glaukom Katarakt Netzhautablösung
• Marfan-Syndrom - Skelettanomalien Schnelles Körperwachstum (Hochwuchs) Senkrechte Überentwicklung des Kopfes (Dolichozephalie = Langschädel) Hyperlaxizität der Gelenke, hoher Gaumen (Gotischer Gaumen) Arachnodaktylie (Spinnenfingrigkeit) Verschmälerte Finger (Madonnenfinger) Trichter- oder Kielbrust Verformungen der Wirbelsäule (Skoliose, Hyperkyphose) Schwach entwickelte Muskulatur (Muskelhypotrophie mit Haltungsschwäche) Scapula alata Habituelle Luxationen (insb. Patella, Schulter) Plattfüße Samtartige Haut mit Neigung zu Striae (Dehnungsstreifen) Sekundäre Osteoporose
• Murdoch- und Steinberg-Zeichen Murdoch-Zeichen Beim Umgreifen des Unterarms berühtz der Daumen die Endphalanx V Steinberg-Zeichen Bei Faustschluss ist auf der ulanaren Seite der Hand der gesamte Nagel des Daumens sichtbar Positiv bei Marfan-Syndrom
• Trinukleotidexpansionskrankheiten Krankheit Gen Häufigkeit Trinukleotide Normal VollmutationChorea Huntington CH 1:10.000 (CAG)n 11-34 42-125Fragiles-X-Syndrom FMR1 1:4.000 (CGG)n 10-50 200-2.000Myotone Dystrophie MDY1 1:8.000 (CTG)n 5-35 Über 1.000
• Globoidzell-Leukodystrophie (Morbus Krabbe) (Mutation Chromosom 14) Zerfall der weißen Substanz des Gehirns fortschreitende Bewegungsstlrung, demenzielle Entwicklung Bereits im Säuglingsalter führt der M. Krabbe zu Symptomen nur wenige Kinder werden älter als einige Jahre Mangel der Galactosylceramidase (Galactocerebrosidase), einem lysosomalen Enzym, das eine Hauptkomponente des Myelins abbaut. Die Inzidenz in Frankreich wird auf 1/150.000 Geburten geschätzt.

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