Pathophysiologie (Fach) / Grundlagen (Lektion)

Grundlagen der Krankheiten

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• Aufgaben und Funktionen von TH-Zellen sind CD4+ T-Helferzellen: aktivieren B-Zellen durch MHCII wirken im Extrazellularraum: produzieren extrazelluläre Epitope induzieren Ig-class-switch aktivieren und inaktivieren Makrophagen stimulieren und aktivieren NK-Zellen regulieren Lymphozytenproliferation TH1-Zellen: fördern zellvermittelte Abwehr und Entzündung, Bildung von IgG TH2-Zellen: hemmen zellvermittelte Abwehr und Entzündung, Bildung von IgE und IgA
• Aufgaben und Funktionen von TK-Zellen sind CD8+ zerstören infizierte Zellen Virusinfektionen: erkennen und zerstören virale und zelleigene Peptidepitope Antigenpräsentation über MHCI lösen Apoptose in Zielzellen aus: Perforine (lytische Enzyme) und Proteasen sezerniert Expression von Fas und TNF-α: Apoptose
• Aufgaben des Komplementsystems =mind. 25 Akute-Phase-Proteine (Serum): Proenzyme, durch Proteasen aktiviert Frühwarnsystem (nach 20 Min Entzündungskaskade) Aktivierung von Phagozyten Chemotaxis Opsonisierung Zytolyse
• Immunmodulatoren Akute-Phase-Proteine und Defensine Lysozym: wird beim Zerfall phagozytierender Zellen frei, zerstört Membranstrukturen Zytokine: steuern Prozesse des Immunsystems und induzieren Entzündung Lymphokine: vom Lymphozyten gebildet Chemokine: chemotaxis Interleukine: stimulieren Lymphozyten Interferone: hemmen Virusreplikation Prostaglandine, Leukotriene,...
• Immunglobuline: welche gibt es + Aufbau Immunglobuline sind Glykoproteine 5 Antikörperklassen: IgG, IgM, IgD, IgE, IgA primäre Ak: IgM (Pentamer) und IgD (BCR) sekundäre Ak: IgA, IgE (Histamin!), IgG (Monomer) Class switch durch TH-Zellen von primär auf sekundär Aufbau: Y-Struktur 2 schwere und 2 leichte Ketten (heavy- und light-chains) durch Disulfidbrücken verbunden am Ende der Ketten: konserviertes Fc-Stück (fragment conserved) zw H- und L-Ketten: variables Fab-Stück (antigenbinding)
• Ablauf der Antigen-Antikörper-Reaktion + Gefahr Ak binden an Epitope von Ag: Immunkomplexe gebildet, Neutralisation bzw. Stimulation von B-Zellen und T-Zellen, Phagozytose (TH)/Apoptose (TK) Gefahr: Kreuzreaktionen, wenn versch. Ag gleiche Epitope erkennen (unspezifisch): Autoimmunreaktionen (wenn erreger und Körperzellen gleiche Epitope haben)
• Aktivierungswege des Komlementsystems klassischer weg: Antige-Antikörper-Komplexe lektinweg: mannose-binding-proteins binden an Mannose in MO-Membranen alternativer weg: pathogene Strukturen in MOs durch Properdin erkannt (Protein)
• Koordination der Immunantwort Erstinfektion: primäre Immunantwort: unspezifische Abwehr (Komplementsystem) spezifische Abwehr nach 5-7 Tagen bei erneuter Infektion unspezifische und spezifische Antwort sofort vorhanden
• Immunisierung: Arten Impfungen aktiv: abgeschwächte/abgetötete Erreger oder Erregerbestandteile Gedächtniszellen sollen gebildet werden Gefahr: Entzündungsreaktionen passiv: Injektion von Antikörpern aus Patienten oder Tieren
• Arten von Überempfindlichkeitsreaktionen Ak-vermittelt: Typ-I (anaphylaktisch) Typ-II (zytotoxisch) Typ-III (Immunkomplexe) T-Lymphozytenvermittelt: Typ-IV Autoimmunerkrankungen Transplantatabstoßungen
• Ablauf der Typ-I--Überempfindlichkeitsreaktion =klassische Allergie, Sofortreaktion Sensibilisierungsphase TH2-Zellen, IL-4, class switch zu IgE an Mastzellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten bei erneutem Ag-Kontakt: Ag bindet an IgE: Zelle aktiviert Freisetzung von Histamin, Heparin, Proteasen, chemotaktischen und aktivierenden Faktoren Calciumeinstrom: PLA2 aktiviert: Arachidonsäurekaskade Freisetzung von Leukotrienen, Zytokinen und PGD2 Sekundärreaktion: Anaphylaxie durch Freisetzung der Entzündungsmediatoren Histamin: Dilatation der Arteriolen, Kapillarpermeabilität nimmt zu Ödembildung und Urtikaria Kontraktion der glatten Muskulatur von Bronchien und Darm örtlich begrenzt oder generalisiert (Blutdruckabfall, Schock, Bronchospasmen) Spätphasenreaktion: 4-20h nach Mastzelldegranulation Gewebsschädigung durch Freisetzung zytotoxischer Enzyme von TH2-Zellen und Makrophagen
• Ablauf der Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion Zytotoxisch: Bindung von IgG und IgM: Opsonisierung und Phagozytose mit Zytolyse der Zielzelle Blutgruppenunverträglichkeiten Transplantatabstoßungen AM-induziert Autoantikörper bei Autoimmunerkrankungen
• Ablauf der Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion durch gewebsschädigende Immunkomplexe ausgelöst: Immunkomplexe vermehrt gebildet bzw. unzureichend phagozytiert Komplementsystem aktiviert neutrophile Granulozyten, Mastzellen und Makrophagen: Entzündung Überschuss von präzipitierenden IgG-Ak: lokale Entzündung Farmerlunge (verschimmeltes Heu) Vogelzüchterlunge (Exkremente) Zöliakie (Glutenenteropathie) Überschuß von Ag: generalisierte Entzündung Einlagerung der Immunkomplexe in Gefäßwände: Vaskulitis Einlagerung in Nierenglomerula: chronische Glomerulonephritis Serumkrankheit: passive Immunisierung, Schlangenbisse, etc. Ablagerung von IgM und IgG+ Komplementaktivierung: Entzündung 10 Tage später Fieber und Entzündung von Pericard, Gefäßwänden, Gelenken
• Ablauf der Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion zellulär (TH- und TK-Zellen) T-Zell-Toxizität gegen Ag körpereigener Zellen: Gewebsschädigung durch Freisetzung zytotoxischer Enzyme Kontaktallergien der Haut (Chrom, Nickel,..) Tuberkulinreaktion (TBC-Nachweis: Injektion der TBC-Ak) akute Abstoßung von AlloTransplantaten Autoagressionserkrankungen vom Typ IV
• was sind Autoimmunerkrankungen (Autoagressionserkrankungen) und welche arten gibt es? Bildung von Autoantikörpern durch autoreaktive T-Zellen Typ-II: organspezifisch (IgM- und IgG-Ak-vermittelt): Leukopenie, hämolytische Anämie, Morbus Werlhof Typ-1-Diabetes, Hashimoto-Thyreoditis, perniziöse Anämie Typ-III: Immunkomplexe, systemische Erkrankungen: rheumatoide Arthritis Lupus erythematodes Sklerodermie Typ-IV: zellulär: Diabetes Typ-1 multiple Sklerose Guillain-Barre-Syndrom
• Allgemeiner Ablauf von Entzündungen Noxe initiiert durch Gewebsschaden Signalkaskade dadurch werden Entzündungsmediatoren freigesetzt (Histamin, Serotonin, Interleukine, Komplement, PG, LT) Mediatoren fördern: Zellprolieferation, Leukozytenemmigration Störung der Mikrozirkulation: Steigerung der Gefäßpermeabilität, lokale Vasodilatation; RUBOR, CALOR Exsudation: TUMOR Erregung von Schmerzsensoren: DOLOR FUNCTIO LAESA
• Blutgerinnungskaskade bei Entzündungsreaktionen Endothelschädigung, Bakterienmembranoberfläche, Virushülle, etc. aktivieren Hagemann-Faktor (FXII) dieser aktiviert das Kallikrein-Kinin-System: FVIIa bis zum Bradikinin Bradikinin löst lokale Vasodilatation aus (RUBOR, CALOR) und Schmerz (DOLOR) Komplementaktivierung C3a und C5a, Histaminfreisetzung, etc. erhöhen die Gefäßpermeabilität: Exsudation (TUMOR) Fibrinolyse wird aktiviert (Plasmin: Fibrinspaltprodukte; Chemotaxis) Aktivierung des Gerinnungssystems (Fibrin: Freisetzung von Wachstumsfaktoren)
• Arachidonsäurekaskade aus Phospholipiden in der Zellmembran wird durch Phospholipase A2 Arachidonsäure (Eicosatetraensäure) abgespalten, Oxygenasen wandeln Arachidonsäure in weitere Botenstoffe um: durch 5-Lipoxygenase entsteht Leukotrien A4, daraus Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4: Gewebsmakrophagen, Mastzellen, neutrophile und eosinophile Granulozyten (Chemotaxis, Entzündung, Anaphylaxie) durch Cyclooxygenasen aus Arachidonsäure zyklische Endoperoxide PGG2, PGH2 daraus: Thromboxane  (TXA2, TXB2): Thrombozyten (Thrombozytenaggregation, Vasokonstriktion) Prostaglandine (PGE2, PGF2α, PGD2): ubiquitär (PGE2: Entzündung, Schmerz, Vasodilatation) Prostacyclin (PGI2): Endothelzellen (Vasodilatation, hemmt Thrombozytenaggregation)
• Detaillierter Ablauf von Entzündungen im Gewebe bis Phagozytose durch Vasodilatation Verlangsamung des Bluflusses erhöhte Viskosität des Blutes durch Abstrom intravasaler Flüssigkeit ins Gewebe Granulozyten sind vermehrt im Randstrom: Hydrodynamische Margination durch Rolling Kontakt mit Endothelzelloberfläche an Endothelzellen: Adhäsionsproteine exprimiert Transmigration und Diapedese durch Selektine stabile Adhäsion durch Integrine eigentliche Transmigration durch PECAM Phagozytose: Gewebsmakrophagen aktivieren Endothel durch Zytokinfreisetzung (IL-1, TNFα,...) fremde Fragmente/Zellen durch Endozytose (Opsonierung) lysosomal abgebaut aktivierte Phagozyten erzeugen ROS: Phagozytose-Kapazität gesteigert Akute Phase Reaktion: Freisetzung von Zytokinen, Bildung von Adhäsionsmolekülen und chemotaktischen Substanzen
• Arten von Entzündungen nach zeitlichem Ablauf Perakute Entzündungen Beginn: Minuten Dauer max 48 meist tödlich zB fulminante Hepatitis akute Entzündungen Beginn: Tage Dauer Tage bis Wochen heilen meist vollständig aus bakterielle Entzündungen chronische Entzündungen primär chronische: langsames entwicklen, z.B. Immunologische Erkrankungen sekundär chronische: aus akuten Entzündungen, schwache Immunabwehr subakute: Zwischenform rezidivierende Entzündungen schubweise wechseln Remission und Exazerbation ab
• Formen von Entzündungen exsudative: fibrinös: Plasmaaustritt und Fibrinbildung, Gefahr der Schleimhautverklebung serös: Exsudat entspricht Serum, in Körperhöhlen, Katharre, lokale Ödeme sero-mukös: vermehrte Schleimbildung des Epithels, sero-muköse Katharre eitrig: Exsudat aus Serum, Gewebsfragmenten, Leukozyten, Erregern; pyogene Bakterien hämorrhagisch: Kapillarschädigung: Austritt von Erys ins Gewebe; zB Virusinfektionen granulierend Makrophagen sezernieren Zytokine, Aktivierung von Endothelzellen und Fibroblasten (Narbenbildung) zB Fisteln, chronische Abszesse/ulzera granulomatöse Granulome: Innen Makrophagen, außen Lymphozyten zB Sarkoidose (Autoimmun, Lunge) zB Tuberkulose-Typ: im Kern Nekrose zB Pseudotuberkulosetyp: in Lymphknoten, innen Abszess zB rheumatische (Aschoff-Knötchen): im Kern Nekrose, außen Histiozyten und Lymphozyten; bei rheumat. Herzmuskelentzündung
• Biosynthese, Herkunft, Vorkommen und Wirkung von Histamin Biosynthese: Decarboxylierung von Histidin Herkunft: Mastzellen, basophile Granulozyten Vorkommen: ubiquitär, konzentriert in Haut, GIT und Lunge Wirkungen: Vasodilatation Erhöhung der Gefäßpermeabilität Schmerz Überempfindlichkeitsreaktionen
• Biosynthese, Herkunft, Vorkommen und Wirkung von Serotonin Biosynthese: Derivat von Tryptophan: Tryptophan dr. Hydroxylase zu 5-Hydroxy-Tryptophan dr. Decarboxylase zu 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) Herkunft: Thrombozyten Vorkimmen: Hypothalamus, Raphe-Kerne, GIT (enterochromaffine Zell-Granula) Wirkung: Thrombozytenaggregation Blutgerinnung Schmerzentstehung
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von Prostaglandinen Biosynthese: aus Membranlipoproteinen dr Phospholipase A2 zu Arachidonsäure, dr. COX zu zyklischen Endoperoxiden PGG2 und PGH2 und weiter zu Prostaglandinen, Prostacyclin und Thromboxan Herkunft: Granulozyten, Makrophagen, Endothelzellen Wirkungen: PGD2: Relaxation der Darm-und Uterusmuskulatur, Vasodilatation, hemmt Thrombozytenaggregation PGE1: Fieber PGE2: Entzündung, Schmerzsensibilisierung, Vasodilatation, Uteruskontraktion (Abort!) PGF2α: Uteruskontraktion (Abort!), Vasokonstriktion, Kontraktion der Darm-Und Bronchialmuskulatur
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von Prostacyclinen Biosynthese: aus Membranlipoproteinen dr Phospholipase A2 zu Arachidonsäure, dr. COX zu zyklischen Endoperoxiden PGG2 und PGH2 und weiter zu Prostaglandinen, Prostacyclin und Thromboxan Herkunft:Endothelzellmembran Wirkung: Vasodilatation Nierendurchblutung Reninfreisetzung Nozizeption hemmt Thrombozytenaggregation und Bronchokonstriktion
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von Thromboxan A (TXA2) Biosynthese: aus Membranlipoproteinen dr Phospholipase A2 zu Arachidonsäure, dr. COX zu zyklischen Endoperoxiden PGG2 und PGH2 und weiter zu Prostaglandinen, Prostacyclin und Thromboxan Herkunft: Thrombozyten Wirkung: Gegenspieler des Prostacyclin Thrombozytenaggregation Vasokonstriktion Bronchokonstriktion
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von Leukotrienen Biosynthese: aus Membranlipoproteinen dr Phospholipase A2 zu Arachidonsäure, dr.5-Lipoxygenase (5-LOX) zu Leukotrien LTA4 oxidiert weiter zu biologisch wirksamen LTB4, LTC4, LTD4 Herkunft: Granulozyten, Makrophagen, Mastzellen Wirkung: Chemotaxis Schmerzsensibilisierung Erhöhung der Gefäßpermeabilität Freisetzung von ROS und lysosomalen Enzymen Allergie Typ I, Asthma bronchiale, entzündl. Darmerkrankungen
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von Bradikinin und Kallidin Biosynthese: Im Plasma aus Kininogen durch Kallikreinen (Proteasen) gespalten• Kallikreine entstehen aus Präkallikreinen (durch Trypsin (im Pankreas) oder Faktor XII aktiviert) Herkunft: Leber; Spaltprodukt des Kallikrein-Kinin-Systems Vorkommen: ubiquitär Wirkung: Gefäßdilatation Erhöhung der Permeabilität in Venolen Bronchokonstriktion Herzzeitvolumen Kardioprotektion Wichtig bei: Schmerzauslösung, Reizhusten, Entzündung, Ödeme, Schock bei akuter Pankreatitis
• Biosynthese, Herkunft und Wirkung von PAF Biosynthese und Herkunft: Aus Membran aktivierter Granulozyten, Makrophagen und Thrombozyten Wirkung: Bewirkt enge funktionelle Koppelung zw. Hämostase und phagozytierendenAbwehrzellen Bindet an PTAF-Rezeptor (-> IP3/DAG) Thrombozytenaggregation Chemotaxis von Neutrophilen Bronchokonstriktion Erhöhte Gefäßpermeabilität Spielt Rolle bei: Thrombose, Asthma bronchiale….
• Biosynthese, Vorkommen und Wirkung von Adenosin Biosynthese: Purinnucleosid, Baustein der Nucleotide ATP, ADP, AMP Vorkommen: ubiquitär Wirkungen: Neurotransmitter Immunsupression, hemmt Thrombozytenaggregation und Funktion von NK-Zellen, TH-Zellen und CD8+-Zellen Mastzelldegranulation (Histamin, Typ-I-Allergie) Schmerzhemmung Vasodilatation Muskelrelaxation Angiogenese
• Herkunft und Wirkung von Stickstoffmonoxid Herkunft: Makrophagen, Endothelzellen, Neurone Wirkungen: Vasodilatation zytotoxisch Hyperalgesie
• Herkunft und Wirkung Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Herkunft:Granulozyten, Makrophagen Wirkung: Abtötung von Bakterien Zerstörung der Gewebsmatrix
• Herkunft und Wirkung der Komplementfaktoren C3a, C5a Herkunft: Spaltprodukte des Komplementsystems Wirkungen: Histaminfreisetzung Chemotaxis Erhöhung der Gefäßpermeabilität
• Proinflammatorische/antiinflammatorische Zytokine Pro: IL-1, IL-6, IL-8, IL-9 Anti: IL-4, IL-10
• Herkunft und Wirkung von IL-1 Herkunft: Makrophagen, Fibroblasten Wirkung: Aktivierung von T-Lymphozyten Akute-Phase-Reaktion Fieber, Entzündungsmediator Chemotaxis von Neutrophilen
• Herkunft und Wirkung von IL-6 Herkunft: Makrophagen, TH2-Zellen, Endothelzellen Wirkungen: Aktivierung und Differenzierung von Leukozyten Fieber Akute-Phase-Reaktion Schmerzsensibilisierung
• Herkunft und Wirkung von IL-8 Herkunft: Makrophagen, T-Zellen Wirkung: Proliferation von Mastzellen und Erythrozytenvorstufen Aktivierung von T-Zellen
• Herkunft und Wirkung von IL-4 Herkunft: TH2-Zellen, Mastzellen Wirkung: B-Zell-Aktivierung TH1-Suppression Klassenwechsel zu IGE
• Herkunft und Wirkung von IL-10 Herkunft: Makrophagen, T-Lymphozyten Wirkung: Hemmung von TH-Zellen und Makrophagen Aktivierung von B-Zellen und NK-Zellen
• Pathophysiologie der Thermoregulation Innere Thermosensoren (Körperkern) und äußere kutane Thermosensoren (Körperschale) vergleichen Ist- mit Sollwert Info über Tractus sponthalamicus an hinteren Hypothalamus: Regelzentrum, hält Temperatur konstant wenn Temperaturempfindung vom Sollwert abweicht:Temperaturregulation zu kalt: Motorische Zentren willkürlich bzw. unwillkürlich steuern Willkürmotorik bzw. Wärmebildung zu warm: vegetative Steuerung direkt vom Hypothalamus zur Vasomotorik und Schweißsekretion
• Hitzeakklimatisation Zunahme der Schweißsekretion Aldosteron- vermittelte Abnahme des Elektrolytgehalts des Schweißes kontinuierliche Schweißabgabe Zunahme aktiver Schweißdrüsen Steigerung des Durstgefühls da Plasmaosmolarität steigt
• Kälteakklimatisation wenige Möglichkeiten für Menschen: warm anziehen durch lokale Adaption: nachlassen des subjektiven Kälteempfindens, Zunahme der lokalen Hautdurchblutung Senkung der Schwelle für das Kältezittern metabolische Kälteakklimatisation (Energieumsatz bis zu 25% höher) Inuit, Feuerindianer!
• Fieber: Definition und Ablauf Fieber=intakte Thermoregulation auf höherem Temperaturniveau (normale Körpertemp. erscheint wie Unterkühlung) Ablauf: exogene Pyrotoxine: bakterielle Membranlipopolysaccharide und Viren aktivieren Makrophagen stimulieren Freisetzung von endogenen Pyrotoxinen: IL-1β, IL-6, Interferone, TNFα binden an Rezeptoren außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (3. Ventrikel) Thermoregulation im hinteren Hypothalamus: Prostaglandinsynthese (PGE2) dadurch freigesetztes cAMP bewirkt Sollwertverstellung Effektoren bewirken Zunahme der Wärmebildung und Reduktion der Wärmeabgabe
• Folgen von Fieber Konstriktion der Hautgefäße: Drosselung der Wärmeabgabe Kältezittern: Steigerung der Wärmebildung subjektives Kältegefühl
• Was passiert bei Fieberabfall? Schweißausbrüche Dilatation der Hautgefäße subjektives Wärmegefühl
• Vor- und Nachteile von Fieber Vorteil: erhöhte Temperatur stimuliert Immunabwehr Nachteile: Belastung für de Körper Fieberkrämpfe bei Kleinkindern ab 39°C über 41°C: Hirnödem und Kreislaufschock bei Kleinkindern, da Elektrolythaushalt und Wasserhaushalt zusammen brechen
• Hyperthermie allgemein Überwärmung des Körpers durch: unzureichende Wärmeabfuhr massive Wärmezufuhr von außen Wärmeabgabemechanismen werden aktiviert wenn über 60°C Außentemperatur Überlastung der Stellglieder, Anstieg der Körpertemperatur kurzfristig über 100°C in der finnischen Sauna okay
• Hitzekollaps ach längerem Stehen unter Hitzeeinwirkung und bei eingeschränkter Wärmeabgabe Gefäßdilatation->Blutdruckabfall->Ohnmacht
• maligne Hyperthermie Nebenwirkung von AM (Anästhetika, Muskelrelaxantien): Wärmebildung durch massive Freisetzung von Calcium max. Körpertemperatur: 42-43°C bei 39°C Gefahr des Kreislaufschocks Therapie: Kühlen mit Eiswasser
• Hypothermie + Stadien langandauernde Kälteexposition und zu starke uneingeschränkte Wärmeabgabe (Alkohol!) Exzitationsstadium: 35-32°C, Kältezittern und Erregung Adynamiestadium: 30-32°C, Muskelstarre, Teinahmslosigkeit, Schläfrigkeit Paralysestadium: unter 30°C, Bewußtlosigkeit Tod: 25-27°C, Kammerflimmern

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