Neuro (Fach) / Neurobio1 (Lektion)

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• Peptid-NT Eigenschaften -Propeptide werden mit Enzymen im Golgi-Apparat verpackt, in Nervenendigung modifiziert zu Peptid-NT -schneller axonaler Transport 400 mm/Tag àTransport durch Motorproteine -größere Vesikel (long dense core vesicle) Ø 90-250 nm -Peptid-NT werden nicht wieder aufgenommen, diffundieren weg und werden von proteolytischer Zelle aufgenommen -nur bei hohen Frequenzen: nur wenn Ca2+ Konzentration hoch ist und überall in der Zelle (da die Vesikel nicht am Membranrand liegen)
• Langsamer axonaler Transport wie schnell? 0,5 mm/Tag
• Schneller axonaler Transport wie schnell 400 mm/Tag
• Durchmesser kleine Vesikel große 40-60 90-250
• Kriterien – NT -muss im präsynaptischen Neuron vorhanden sein à mit Antikörpern testen ob Substanz vorhanden (Färbung) - Freisetzung vom AP ausgelöst – Ca2+ abhängig à nicht direkt prüfbar; Neuron-Neuron Calciumkonzentration erhöhen: wenn Substanz ausgeschüttet wird bzw. am 2. Neuron gemessen wurde à Antwort =Ca2+ abh. -Rezeptoren müssen auf postsynaptischer Membran enthalten sein à ebenfalls mit Antikörpern
• Wiederaufnahme des Vesikelinhalts (Experiment) -Merretichperoxidase (HRP) à in synaptischen Spalt à Stimulation à über Endocytose in Präsynapse à in coated vesicles vorhanden àim Endosom vorhandenàin synaptischen Vesikeln (weiterhin im Spalt)
• Miniaturendplattenpotential (MEPP): kleine, spontane Depolarisation, es kommt nicht zum AP, immer unter Schwellenwert ; 0,4 mV
• Endplattenpotential (EPP):  Depolarisation des Membranpotentials hervorgerufen von der Freisetzung des NT Acetylcholin an der neuromuskulären Synpase; wenn ein Motorneuron stimuliert wird kommt es eigentlich immer zu einem AP; nach Stimulus; Amplitude: Ganzzahliges Vielfaches von MEPP (es werden immer nur komplette Vesikel ausgeschüttet); Vielfaches von 0,4 mV 1 Vesikel: EPP= 0,4 mV =MEPP        2 Vesikel:EPP=0,8mV =2 MEPP
• Vesikelbildung und Fusionierung -Endosom über Knospung à Vesikel à Docking à Anlagerung an die Membran à Exocytose à Vesikelinhalt wird ausgeschüttet à Endocytose à Knospung (Vesikelabspaltung) à Endosom nichts geht verloren, <1min
• Nachweise Calciumkanal -Blockierung Na+und K+ Kanäle à weiterhin Ca2+ Fluss in Präsynpase und Potential in der Postsynapse(also muss Ca2+ durch spezielle Kanäle fließen -Injektion von Calcium in Präsynapse: Änderung des Potentials in Postsynapse -Calciumkanalblocker(Cadmium) à kein präsynaptischer Fluss und kein PSP
• Calciumkonzentration extr. und intraz. Intra: 10-7 - 100 nM exrta: 10-3 -1-2mmolar
• Proteine im Vesikelkreislauf NSF: NEM-sensitive fusion protein SNAP: soluble NSF attachment proteins SNAREs: SNAP Rezeptor                 àSynaptobrevin in Vesikelmembran (v-SNARE)                 àSyntaxin und SNAP-25 in der Plasmamembran (t-SNARE) àformen zusammen helikalen Komplex àAnnäherung der Membrane; nur durch Bindung von Calcium am synaptischen Spalt kommt es zur Fusion Synaptotagmin: Ca2+ Bindungsprotein (Vesikelmembran); bindet Calcium bei Konzentrationen, die für Fusion benötigt werden à wirkt als Calciumsensor
• Endozytose und Neurotransmitterfreisetzung -Adapterproteine verbinden Clathrin mit der vesikulären Membran -Clathrin Trisklerion (3 leichte Ketten, 3 schwere) verbinden sich zu einem Mantel um die Membran -ein Dynaminring bildet sich und schnürt Membran ab -ummantelte Vesikel wird von Aktinfilamenten transportiert -Hsc-70 und Auxilin entfernen den Mantel Coiled-coil Struktur: dort wo Vesikel und Plasmamembran verschnürt werden
• Krankheiten an präsynaptischen Endigungen Myasthenic Syndrome: Müdigkeit der Muskeln à LEMS (Lambert-Eaton myasthenic syndrome): -EPP reduziert aber MEPPs normal à einzelne Quanten gleich; Neurotransmitterfreisetzung aber betroffenà Verlust von spannungsabhängigen Calciumkanälen in der präsynaptischen Endigung ; Antikörper binden an Calciumakanal und blockieren ihn -Congenital myasthenic syndromes: veränderter Vesikeltransport, verringerte Vesikelanzahl -Botulinum-Toxine: eingeschränkte Neurotransmitterfreisetzung àErlahmung der Muskulatur -Tetanus: blockiert die Freisetzung von inhibitorischen NT von Interneuronen im Rückenmark à Verlust der synaptischen Inhibierung àHypererregbarkeit -Botulinum und Tetanus sind Proteasen, die bestimmte Schnittstellen erkennen (Coil Struktur) -Latrodectism: Muskelschmerz und Krampfanfälle durch Biss der Schwarzen Witwe à α-Latrotoxin: Calcium unabhängige Transmitterfreisetzung; Toxine binden an Neurexin und CL1
• EPC Endplattencurrent):resultiert aus der Summe vieler einzelner Ionenkanäle, die öffnen
• Umkehrpotential Spannung, bei dem sich das EPC/ der Fluss der Ionen umkehrt (bei neuromuskulären Verbindungen um 0mV) bei 0 wegen dem Zusammenwirken verschiedener Ionen -für Chlor: -50mV                               Kalium: -100mV                   Natrium: +70mV
• Aktive Transporter ATPase Pumpen Ionenaustauscher CoTransporter
• ATPase Pumpen Na+/K+ Pumpe; Ca2+ Pumpe Energie aus ATP à ADP àIonen gegen Gefälle
• Ionenaustauscher Na+/Ca2+ Austauscher; Na+,H+ A. -Energie eines Ions als Quelle àein Ion entlang des Gefälles (Na-rein), das andere entgegen (raus) -indirekt von ATP-Hydrolyse abh. (Na+Konz. Auf beiden Seiten)
• Cotransporter Na+/K+/Cl- Cotransporter (rein)  K+/Cl- (raus) Na+/Neurotransmitter (rein)
• Na/K Pumpe -3 Na+ nach außen , 2 K+ nach innen -Na+ bindet intrazellulär; bei Phosphorylierung (ATPàADP) dreht sich die Pumpe (Natriumàraus); Kalium bindet àDephosphorylierung dreht sich Kaliumàrein (schnell; 104 Ionen pro Sekunde; 2000 Pumpenumläufe)
• Endoform -hochaffin für 3Natriumionen -katalysiert Autophosphorylierung
• Exoform Verminderte Affinität für Natriumionen, hohe Affinität für Kaliumionen -Dephosphorylierung
• Molekulare Struktur Na/K Pumpe -Transporter muss verschiedene Bindungsstellen haben um funktionsfähig zu sein àBindungsstelle für Ionen àPhosphorylierungsstelle : Tyrosin, Serin und Threonin werden phosphoryliert àATPbindungsstelle àOuainbindungsstelle : Toxin, welches die Pumpe blockiert -durchspannt die Membran 10 mal (α-Untereinheit) β-Untereinheit einmal
• Carrier -Molekül wird über Carrier transportiert -Langsamer (muss durch Membran; 105 Ionen/s) -passiv oder aktiv
• Pore -passiv -viel schneller
• Valinomycin -Antibiotikum, wirkt als Carrier für K+ Ionen -wird in Membran eingebaut à Transport von K+ à mehr K in Zelle als unter Normalbedingungen à Membranpotential läuft gegen 0 und bricht zusammen à kann zum Tod der Zellen führen
• Alpha Helix -rechtsgängige Spirale -H-Brücken zwischen Aminogruppe der As i und der Carboxylgruppe der AS i+4
• Na Kanäle -10 Gene (SCN Gene) -aus 4 Domänen  Teil einer Polypeptidkette -24 Transmembranregionen (4*6) -α Unterheit bildet Pore aus  lagern sich in Membran zusammen (1 Polypeptid bildet eine Pore) -Spannungssensitiv(Sensor) in jedem Abschnitt (bei Na,Ca,K)  positiv geladene AS -β-Untereinheit : regulatorische Einheit
• K Kanäle -größte Vielfalt: ~ 100 -mehrere Polypeptide (normal 4 Untereinheiten) bilden eine Pore -gewöhnlich 6 Transmembranregionen -Porenschleife bei Ausbildung der Pore wichtig Selektivitätsfilter lässt nur K+ Ionen durch in Porenregion mit Signatursequenz:Thr-Val-Gly-Tyr-Gly  K+ Ionen interagieren mit Carbonylgruppen, die ins Innere reichen
• K Kanäle 1)KV2.1 – kaum Inaktivierung, ähnlich denen die für AP verantwortlich sind 2)KV4.1 – inaktivieren während Depolarisation 3)HERG – inaktivieren sehr schnell 4)Inward rectifier -K+-Ionen fließen eher bei Hyperpolarisation als Depolarisation, 2 Transmembrandomänen 5)Calcium gesteuert – antworten bei Calciumanwesenheit 6)2-P: pH abh. Nicht vom Membranpotential; geringe Leitfähigkeit bei pH6, hohe bei pH 8; 4 Transmembrand
• Aufbau Chlorkanal -eine Polypeptidkette aus 12 Transmembrandomänen
• Vorgehensweise für funktionelle Charakterisierung eines Ionenkanals (0. mRNA über reverse Transkriptase zu cDNA) 1.cDNA(komplementäre DNA, kodiert Protein) muss in das Zellsystem gebracht werden 2.Expression: Protein wird transkribiert und translatiert 3.Einbau in die Membran 4.patch clamp (Ionenpermeabilität, Spannungsabhängigkeit prüfen durch Anlegen einer Membranspannung)
• Strychnin blockiert Cl-Kanäle, Glycinrezeptoren
• Tetrodotoxin blockieren Na-Kanäle
• Saxitoxin blockieren Na-Kanäle
• Veratridin öffnet Natriumkanäle
• Alpha Toxine verlangsamen die Na-Kanal Inaktivierung  längeres AP
• beta Toxine verändern die Spannungsabhängigkeit der Natriumkanäle (ins negativere), öffnen nicht mehr so wahrscheinlich
• elektrochemisches Gleichgewichtspotential Diffusionskraft und Elektrische Kraft (weil Ladung durch Diffusion mitgenommen wurde) entgegengesetzt
• Ruhemembranpotential zw. -40mV und -90mV
• -Gleichgewichtspotentiale Na: +55mV K: -75mV Cl:-66mV
• Zeitkonstante τ Τ = RM* CM Die Zeit die eine Zelle braucht um 63% ihrer Maximalspannung zu erreichen (Ausschalten 37%) Erhöhung des Durchmessers: keine Beeinflussung Zeitkonstante in abh. Von Rm = linear Abh. Vom Membranwid. Und Kapazität
• Längskonstante λ größerer Durchmesser  höhere Längskonstante Gibt die Strecke an, bei der die Spannung auf 37% des Ursprungswerts abgesunken ist Längskonstante in abh. Von Rm =hyperbol Abh. Vom Widerstand e,i und m
• TEA blockiert K Kanäle
• Myelinisierte Axone - Fortleitung v ~ d bis 120 m/s Myelin erhöht Membranwiderstand und verringert Membrankapazität Abstand Schnürringe ca. 2mm aber nicht bei dünnen Axonen, dünnerer Myleinschicht Kein hoher Stromverlust
• unmyelinisiert Fortleitungsgeschwindigkeit 0,5-2 m/s
• Aktionspotential Eigenschaften „Alles oder Nichts“ & Schwelle Frequenz abh. vom Reiz Refraktärzeit Keine Summation
• Graduiertes Potential Keine Schwelle Amplitude abh. vom Reiz Keine Refraktärzeit Summation In der Retina fast nur graduiert
• Nuclei Sammlung von Nervenzellen mit ähnlichen Funktionen

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