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• Sterilität nach Ph. Eur. Parenteralia (Konzentrate/Pulver zur Herstellung von) Infusions-/Injektionszubereitungen, Implantate Ophthalmika: (Pulver für) AT und Augenbäder, halbfeste Zubereitungen, Augeninserte Proteinlösungen radioaktive Arzneimittel zur parenteralen Anwendung Impfstoffe/Immunsera für Menschen/Tiere (teilweise) Intramammäre Zubereitungen ad us. Vet Nahtmaterialien zur Anwendung am Tier bestimmte weitere Präparate (z.B. Salben), wenn Zubereitungen als "steril" bezeichnet wird
• Überblick aseptische Produktion Dreiklang Partikel weg Pyrogene weg Sterilität
• Sterilisation Elimination aller vermehrungsfähigen Mikroorganismen
• Dekontamination Prozess, der lebende Keimbelastung durch den Einsatz sporizider chemischer Mittel eliminiert
• Desinfektion Prozess, der Keimbelastung an der Oberfläche auf sicheren Wert reduziert oder eliminiert. Desinfektionsmittel wirken spezifisch
• Sanitation Reinigung und Desinfektion von Wasseraufbereitungs- und Verteilungsanlagen
• Reduktion von Mikroorganismen durch mechanische Entfernung z.B. spülen, gerichteter Luftstrom, Filtration
• Grundanforderungen an Sterilisation Erhalt der Qualität des Sterilisiergutes (Stabilität, Funktionalität, ...) Sicherung und Reproduzierbarkeit des Sterilisationsverfahrens Validierung gemäß (inter)nationaler Behördenanforderungen arbeitssicherer und ergonomischer Bertrieb Wirtschaftlichkeit ("so viel wie nötig")
• Heißluftsterilisation (trockene Hitze) Standardbedingungen: 160°C, mind. 2 Stunden höhere Temp. als bei Dampfsterilissation längere Dauer als bei Dampfsterilisation (Sterilisier- und Ausgleichszeit) andere Zeit/Temp. Kombination möglich bei angemessener und reproduzierbarer Letalitätsrate innerhalb festgelegter Toleranzen SAL 10-6 oder kleiner Temperaturfühler in repräsentativen Behältnissen und an der zuvor als kältester Ort bestimmten Stelle der beladenen Kammer Temp. Aufzeichnung bei jedem Zyklus
• Ermittlung der Mindeststerilisationszeit: F-Wert (Gesamtletalität) F=(logN0-logNt)*D=n*D D: Dezimalreduktionszeit (TReferenz=121°C) n: Ausgangskeimzahl (dekadischer Logarithmus): logN0-logNt erforderlicher Zeitraum in Minuten, um bei einer bestimmten Temperatur alle Mikroorganismen abzutöten neben der Ausgangskeimzahl wird zusätzlich eine Überlebenswahrscheinlichkeit, z.B. 10-6, berücksichtigt Bsp.: Ausgangskeimzahl 106 pro Behälter Endkeimzahl 10-6 pro Behälter F=12*1,5 min.=18min. für Bacillus stearothermophilus mit einem D121=1,5 min.
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• Sterilisation - wozu Berechnung von Äquivalenzverfahren? Standardverfahren (z.B. 121°C, 15 min.) würden evt. ein Produkt unnötig thermisch belasten Kenntnis der D- und Z-Werte erlaubt es, Äquivalenzverfahren zu berechnen, welche bei niedrigerer Temp. und entsprechend angepasster Sterilisationszeit die gleiche Effektivität besitzen
• Letalitätsgrad Der Letalitätsgrad Li [1/min] ist ein relatives Maß für die keimtötende Wirkung einer bestimmten Temperatur Ti (Äquivalenztemperatur) im Vergleich zur keimtötenden Wirksamkeit der Bezugstemperatur TR Li=10(Ti-TR)/z
• Sterilisation Berechnung von Äquvalenzverfahren - Bezugstemperatur TR Die Bezugstemperatur TR ist die Temperatur, die bei der Berechnung von F-Werten dem Letalitätsgrad 1 zugeordnet ist Fi=FR/[10(Ti-TR)/z]
• Sterilfiltration - Anwendung Überführung temperaturempfindlicher Arzneistoffe in sterile Zubereitungen Reduktion der Ausgangskeimzahl (Bioburden) bei nachfolgender Sterilisation im Endbehältnis Entkeimung von Gasen
• Durchführung Sterilfiltration nominale Porengröße 0,2µm oder kleiner (unvollständige Abscheidung von Viren und Mycoplasmen) Empfehlung: zweimalige Filtration, wobei 2. Filtration so nah wie möglich am Abfüllort keine Fasernabgabe des Filters, keine Adsorption von Inhaltsstoffen, keine Abgabe von Substanzen Filtrationszeiten/-drücke bestimmen, dokumentieren und ggf. untersuchen Integritätstestung vor und nach Nutzung Bioburden festlegen (<10KBE/100 ml)
• Filterintegritätstest - Prozessintegration Reinigung und Sterilisation Integritätstest des Filters Sterilfiltration Integritätstest des Filters
• aseptisches Arbeiten - Hygienemaßnahmen Anzahl Mitarbeiter Bekleidung/Schutzausrüstung? Desinfektionsmaßnahmen Hände: Sterillium o.ä. Flächen: Isopropanol 70%, EtOH 80% Einwirkzeit!!
• aseptisches Arbeiten - Schutzkleidung keimarme, partikelarme Kleidung lange Ärmel, enge Bündchen Kopfbedeckung Mundschutz Handschuhe (regelmäßig wechseln, nach mind. 2 Stunden) geeignete Schuhe, Überschuhe kein Schmuck/keine Uhren
• Arbeitsablauf Laminar Airflow Bank Raumtür muss geschlossen sein Stuhlhöhe anpassen LAF vor Arbeitsbeginn desinfizieren LAF 15 min. vor Arbeitsbeginn anschalten im LAF genügend Abstand zu den Wänden halten Schutzkleidung (Handschuhe, Mundschutz, Handschuhe/Hände ggf. desinfizieren) eingebrachte Materialien werden im LAF desinfiziert, möglichst nur sterilisierte Werkzeuge und Materialien verwenden, Spritzen und Filter erst im LAF aus steriler Verpackung holen Arbeitsablauf organisieren → unnötige Bewegung vermeiden, möglichst nicht über sterile Materialien/Arbeitsgeräte greifen, Turbulenzen vermeiden Arbeitende Person greift niemals nach außen → zweite Person reicht Materialen, wenn nötig; LAF nach Eingriff stabilisieren lassen GLP → Vermeidung Aerosole, etc. nach Arbeitsende LAF erneut desinfizieren
• Reinraum: partikuläre Belastung zur Überprüfung der Reimraumklasse werden Partikelzählungen durchgeführt Luft wird angesaugt und über Filterscheiben geleitet Filterplatten sind mit Raster versehen und werden anschließend ausgezählt Industrie: Partikel werden direkt mittels Laserbeugung vermessen
• mikrobiologische Untersuchung von Oberflächen und Personal Tupfermethode, auf Agar ausstreichen, bebrüten Abklatschmethode mit festen Nährmedien Hände-Waschmethode (Abspülverfahren, nur Personalmonitoring) Waschwasser wird aufgefangen, ggf. aufbereitet und bebrütet
• aseptisches Arbeiten: Räumlichkeiten Reinraumklassen Doppelschleusen glatte Oberflächen Wände, Decken, Boden, Arbeitsflächen fugenlos Luftfilter keine Waschbecken/Abflüsse im unmittelbaren Herstellungsbereich
• aseptisches Arbeiten - kritische Oberflächen Oberflächen, die mit dem sterilen Produkt, den Behältern oder Verschlüssen in Kontakt kommen oder diese direkt beeinflussen knnen
• HEPA-Filter Hochleistungs-Schwebstofffilter mit einem Rückhaltevermögen von 99,97% bei einer Partikelgröße von 0,3µm und größer
• Zerfall ist nicht gleich Freisetzung Freisetzung bedeutet die pro Zeiteinheit an das Prüfmedium abgegebene Wirkstoffmenge Zerfall bedeitet die Zerstörung der Arzneiform Zerfall ist keine Voraussetzung für die Freisetzung Wirkstoff kann ohne den Zerfall der Arzneiform aus dieser freigesetzt werden (z.B. durch Diffusion)
• Sprühtrockner Veränderung der Parameter Eingangstemperatur ↑ Restfeuchtigkeit ↓, Ausgangstemp. ↑ Aspirator ↑ (Ansauger?) Partikelgröße? Restfeuchte ↑ Pumpleistung ↑ Temp. Gefälle ↑, Restfeuchte ↑ Flow Control ↑ Partikelgröße ↓
• Stabilisierung von Suspensionen Erhöhung der Viskosität des Dispersionsmittels Zerkleinerung der Teilchen Dichteangleichung Peptisator
• Verpackung - Permeabilität und Dichtigkeit Produktspezifische Prüfung ist von EMEA und FDA vorgeschrieben Überprüfung der Schutzfunktion gegen MO, O2, H2O, N2 Permeabilität: Prüfung auf Durchdringen von Gasen, Dämpfen oder Flüssigkeiten durch das geschlossene Verpackungsmaterial Dichtigkeit Prüfung auf Leckstellen, undichte Verschlüsse, schlechte Siegelnähte oder Beschädigung der Verpackung mit Gasen, Dämpfen und Flüssigkeiten
• Aufgaben der Verpackung Schutz der Arzneizubereitung Licht Feuchtigkeit Temperatur Mikroorganismen Schutz des Anwenders Sicherung der Dosiergenauigkeit Kindersicherung Altersfreundlich Dichtigkeit/keine Permeation Anwendungs- und Lagerungshinweise Blindenschrift "Schutz" des Herstellers Marketing (z.B. Wiedererkennung) Logistig, z.B. Transportfähigkeit Fälschungssicherheit
• Thermoplast Thermoplaste (Singular: der, von altgriechisch: θερμός thermós = warm, heiß und πλάσσειν plássein = bilden, formen), auch Plastomere genannt, sind Kunststoffe, die sich in einem bestimmten Temperaturbereich (thermo-plastisch) verformen lassen. Dieser Vorgang ist reversibel, das heißt er kann durch Abkühlung und Wiedererwärmung bis in den schmelzflüssigen Zustand beliebig oft wiederholt werden, solange nicht durch Überhitzung die sogenannte thermische Zersetzung des Materials einsetzt. Darin unterscheiden sich Thermoplaste von den Duroplasten und Elastomeren
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• Elastomere Elastomere (Sing. das Elastomer, auch Elaste) sind formfeste, aber elastisch verformbare Kunststoffe, deren Glasübergangspunkt sich unterhalb der Einsatztemperatur befindet. Die Kunststoffe können sich bei Zug- und Druckbelastung elastisch verformen, finden aber danach wieder in ihre ursprüngliche, unverformte Gestalt zurück. Elastomere finden Verwendung als Material für Reifen, Gummibänder, Dichtungsringe usw. Die bekanntesten Elastomere sind die Vulkanisate von Naturkautschuk und Silikonkautschuk.
• Duroplaste Duroplaste, auch Duromere genannt, sind Kunststoffe, die nach ihrer Aushärtung nicht mehr verformt werden können. Duroplaste sind harte, glasartige Polymerwerkstoffe, die über chemische Hauptvalenzbindungen dreidimensional fest vernetzt sind. Die Vernetzung erfolgt beim Mischen von Vorprodukten mit Verzweigungsstellen und wird entweder bei Raumtemperatur mit Hilfe von Katalysatoren chemisch (isotherm) oder bei hohen Temperaturen thermisch (exotherm) aktiviert
• Warum wird als Trägerstoff für Pulverinhalatoren nicht beta-Lactose verwendet? α-Lactose-Monohydrat keilförmige Kristalle glatte Oberfläche einzelne Kristallite (1-5 µm) β-Lactose strukturierte Oberfläche durch zahlreiche Kristallite adhärierter Wirkstoff wird bei Inhalation erschwert freigesetzt
• Freisetzung Drehkörbchen Nachteile die Arzneiform kann an den Maschen des Drahtkörbchens kleben bleiben, diese somit verstopfen und der Konzentrationsausgleich behindert sein Arzneiform kann sich an der Stelle mit der geringsten Bewegung befinden, was die Freisetzung behindern kann
• Inhalanda: Düsenvernebler Lösung durch Kapillarröhrchen geleitet und mit Luftstrom vernebelt
• Inhalanda Ultraschallvernebler Piezokristall durch Wechselspannung zu Schwingung angeregt → auf Lösung übertragen ergibt feinste Tröpfchen
• Bentonit Quellton, Montmorillonit Dreischicht-Aluminiumhydroxidsilikat (Dicke 5-10 nm) Aluminiumoktaederschicht begrenzt von 2 Siliciumdioxid-Tetraederschichten Al-Ionen teilweise durch Mg-Ionen isomorph ersetzt (Kationendefizit) Ausgleich des Defizits durch ein- und zweiwertige Kationen (Na, Ca) in den Zwischenräumen (einwertige Kationen = gute Qualität → bessere Hydratation und Quellung) einwertige Ionen können leicht ausgetauscht werden, randständige Kieselsäure- und Aluminiumhydroxidgruppen können in Abhängigkeit vom pH-wert dissoziieren ⇒ Bentonite = Kationenaustauscher ausgeprägte Quellneigung auf die an der Schichtoberfläche befindlichen nicht vollständig abgesättigten Sauerstofffunktionen der Si-O-Gruppen zurückführbar → Ausbildung von H-Brücken → Anlagerung von Wasser bei Wasserzusatz Hydratisierung der Ionen in den Zwischenschichten (z.B. Na) → starke Quellung nicht nur an der Partikeloberfläche, sondern auch an den Oberflächen der Innenschichten möglich (interkristalline Quellung, Auseinanderdrücken der Schichten) Erzeugung thixotroper Gele verzögerter Aufbau eines plastischen Gebildes (Aufwärtskurve nicht durch den Ursprung gehend) nach vorherigem Strukturabbau Hysteresefläche umso größer, je langsamer der Wiederaufbau erfolgt zeitabhängige Verfestigung bei abnehmender Scherbelastung Anwendung: Suspensionsstabilisator Inkompatibilitäten mit kationischen AS bedingt durch den Kationenaustauscher-Charakter
• Benzalkoniumchlorid Konservierungsmittel für AT (innerlich schlecht wegen Schleimhautreizung, Allergie) Desinfektionsmittel im alkalischen Bereich Mischung von Alkyldimethylbenzylammoniumchloriden Invertseife, oberflächenaktive, quartäre Ammoniumverbindung kationenaktiver O/W-Emulgator → verantwortlich für Emulgatorwirkung (Unterschied zu den Seifen) ist das Kation Vorteil: keine Fällung durch Calcium- und Magnesiumionen, in hartem Wasser Beibehaltung der vollen Wirksamkeit Nachteil: keine Verwendung zusammen mit anderen Seifen, da infolge der Ladungsverschiedenheit sich der kationische Alkylrest mit dem anionischen Rest der Seife zu einer unlöslichen, oberflächenaktiven Verbindung umsetzt Hygroskopie: leicht löslich in Wasser und EtOH mögl. Probleme: Auge: Emulgierung des Hydrolipidfilms am Auge Nase: Schädigung der Zilien, Anschwellen der Nasenschleimhaut bei chronischem Gebrauch
• Carbomer Polyacrylsäure teilweise hohes MG bis zu 4 Mio. mit geringer Quervernetzung durch Polyalkenether von Zuckern oder Polyalkoholen bereits Zusatz von 0,5% ausreichend für klare Hydrogele → mit höheren Konzentrationen salbenartige Gele (0,6-25%) Neutralisation mit Basen (Alkalihydroxide oder org. Basen, z.B. Trometamol (Tris)) → erst bei Neutralisation kommt es zur Gelbildung weißes, trockenes (hygroskopisches) Pulver enthält die vernetzte Polyacrylsäure, die zu Einehiten im Mikrometerbereich agglomeriert ist im trockenen Zustand sind die protonierten Polymerketten stark geknäuelt beim Dispergieren leichte Entknäuelung der Ketten und Aufnahme von etwas Wasser, die Systeme bleiben aber flüssig (pH 3) durch Neutralisation mit entsprechender Menge Base Deprotonierung der Polyacrylsäureketten so entlang der Polymerkette entstehende Ladungen stoßen sich ab und nehmen größtmöglichen Abstand voneinander ein → vollständige Entknäuelung und Streckung der Ketten, die mit starker Wasseraufnahme (Quellung) der Partikel (bis zum 1000-fachen des Originalvolumens) unter Ausbildung des Gels Herstellung im Kalten Verträglichkeit mit Alkohol → kühlende Zubereitungen (in der Lage, bis zu 30% EtOH aufzunehmen) kaum thixotrop geringere Temperaturabhängigkeit im Gegensatz zu anderen Gelbildnern unterschiedlich hohe Viskositäten der einzelnen Typen Gele sind aber nur im pH-Bereich 6-10 viskositätsbeständig, im Sauren und bei pH-werten >10-11 tritt rapider Viskositätsabfall ein Unverträglichkeiten mit vielen kationischen WS oder Polymeren Unverträglichkeiten (Konsistenzminderung/Koagulation) durch mehrwertige Kationen wie Ca o. Al (auch Ammonium) (Salzempfindlichkeit der Carbomere) → Alternative: Celluloseether als Gelbildner Anwendung: z.B. Verdickungsmittel/Viskositätserhöher in AT, die erst im Auge viskos werden (pseudoplastische Sole) Polymerlsungen am Auge nicht im Ruhezustand, sondern bei jedem Lidschlag sehr stark geschert deshalb ist das rheologische Verhalten bei Polymerlösungen sowohl in Ruhe als auch während des Blinzelns zu betrachten pseudoplastische Sole: Effekt der Scherverdünnung → dies bedeutet, dass deren Viskosität während des Lidschlags abnimmt und der Lidschlag nicht erschwert wird Suspensionsstabilisator
• MCC Einsatzgebiete Direkttablettieren Kompaktieren Feuchtgranulieren Direktpelletieren (Rotor-, Wirbelschicht, Schnellmischer) Extrudieren
• MCC Funktionen Bindemittel Füllmittel Zerfallshilfsmittel Granulierhilfsmittel Extrudierhilfsmittel
• kolloidale MCC 8nach Koprozessierung mit NaCMC) Einsatzgebiete + Funktionen Einsatzgebiete: Suspensionen Emulsionen Extrudieren Funktionen Viskositätserhöhung Thixotropisierung Stabilisator Extrudierhilfsmittel
• Cellulose Permeabilität für Wasser und Arzneistoffe
• Cellulose Inkompatibilitäten Elektrolyte Alkohole ...
• Cellulose Filmbildung wasserlöslich (Feuchtigkeitsschutz, Geschmacksschutz) magensaftresistent (Schutz AS o. Magen): lipophile Substituenten von OH-Gr.: nur wenige COOH-Gr. → pH-abh. Löslichk. (sauer COOH protoniert ⇒ unlöslich; alkalisch COOH deprotoniert und löslich)
• Na-CMC Natriumcarboxymethylcellulose DS=1 keine pH-Abhängigkeit wegen freier OH-Gruppen Bindemittel verdickungsmittel überzüge
• EC (Ethylcellulose) DS: 2,5 Filmbildner (nicht wasserlöslich) für Retardüberzüge/Einbettungen, aus denen WS durch Diffusion freigesetzt werden soll
• MC (Methylcellulose) DS < 2 wasserlösliches Bindemittel wasserlösliche Überzüge Hydrogele Einbettungen
• HPMC (Hydroxypropylcellulose) Überzugsmaterial Verdickungsmittel O/W-Polymeremulgator, z.B. bei Hautunverträglichkeiten gegen Tenside HPMC 300: 2%ige Lösung hat Viskosität von 300 mPa*sec verscheidene Verhältnisse der Substituenten verschiedene Eigenschaften
• HPC (Hydroxypropylcellulose) Überzugsmaterial für feuchteempfindliche Kerne, da sie wasserfrei aufgetragen werden können (gute Löslichkeit in org. LM)

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