Pharma (Fach) / Pharmakokinetik (Lektion)

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• Resorptionsort Magen quantitativ bedeutungslos Entlerrungszeit durch andere Pharmaka oder Nahrungsaufnahme verzögert
• Resorptionsort Mundhöhle rasch in der systemischen Zirkulation muss stark lipophil sein, um aufgenommen zu werden → kleine Oberfläche
• Resorptionsort Dünndarm Hauptresorptionsort, da große Oberfläche und  starke Vaskularisierung Pharmakon muss lipophil und auch zu einem gewissen Teil hydrophil sein CAVE: MDR-1 und PGP-Pumpen pumpen aktiv durch ATP Verbrauch zelltoxische Stoffe wieder aus den Endothelzellen
• Resorptionsort Dickdarm nur bei Retardpräparaten und im Rahmen des enteroheoatischen Kreislaufs  von Bedeutung
• Resorptionsort Rektum schlechte Resorption, wegen geriner Oberfläche und geringem Wassergehalt → Keine Möglichkeit zur Exakten Dosierung Pädiatrie (Zäpfchen)  (→ Humanmedizin)
• Blut-Milch-Schranke Lipoid-Membran pH der Milch: 6,5 → Anreicherung von basischen Substanzen Diffusion von Arzneimitteln auch vom Euter → Blut
• Abbau: Phase 1 "Funktionalisierungsreaktion" Freilegung oder Einführung von "funktionellen" Gruppen → -OH, -COOH, -NH2 Hauptreaktionsort: Leber → glattes ER (auch in anderen Organen: Haut, Darm) Cytochrom P-450 System kurz: CYP
• Abbau: Phase 2 enzymatische Übertragung von Gruppen auf Arzneimittel, bzw. Metabolite der Phase 1 Reaktion: Glucuronylgruppen (fe) Acetylgruppen (can) Sulfatgruppen (su) Phase 2 Produkte sind hydrophil → Ausscheidung über Niere
• Metabolisierung: Tierartspezifisch Hunde sind schlecht Acetylierer Katzen sind schlecht Glucuronidierer Schweine haben Sulfatierungsschwäche Analgetika: fe → Erregung, can →Beruhigung Succinylcholin (Muskelrelaxans) wirkt länger beim Hund Katze: Paracetamol →Glucuronidierungsschwäche Stammunterschiede: Collies haben manche CYPs nicht → können Arzneimittel ncht metabolisieren → Intoxikation
• Enterohepatischer Kreislauf Darm → Blut → Leber (Phase1 +2) → Galle → Darm → Blut... Glucuronsäure aus Phase2 wird im darm durch β-Glucuronidasen der Darmflora abgespalten → lipophil + wirksam Resultat: längere t/2 Wirkungsverlust bei Antibiotikagabe (Schädigung der Darmflora)
• Renale Exkretion 1. Glomeruläre Filtration: passiv, nur freie Arzneimittel werden filtriert (sonst zu groß) 2. Tubuläre Rückresorption: passiv (pH-Wert abhängig) und aktiv (Transporter), Konzentration des Primärharns, Rückresorption von Pharmaka durch nicht-ionische Diffusion ( → pH-Wert und Harnfluss abhängig) 3. Tubuläre Sekretion: aktiv: OAT-1 und OCT-1 (organic anion/cation transporter) und MDR-1 und PGP-Pumpe
• Alkalisierung oder Ansäuerung des Harns Durch Alkalisierung oder Ansäuerung können Arzneistoffe ionisiert werden und können so nciht mehr rückresorbiert werden. Bsp.: Ammoniumchlorid säuert den Urin an Natriumbikarbonat alkalisiert den Urin Physiologisch: Herbivore: pH-Wert: 8-9, Carnivore: pH-Wert 5-6
• steady state Ist, wenn durch die Invasion und die Evasion die Plasmakonzentration eines Pharmakons konstant bleibt = pro Zeiteinheit zugeführte Dosis entspricht eliminierter Dosis
• Eliminationskonstante ke ke = 0,7/ t/2
• Apparentens Verteilungsvolumen VD Abschätzung in welchem Kompartiment sich das Pharamkon verteilt. VD = D / c0   [l/Kg] D= nicht genau die Dosis, die gegeben wurde, sondern wieviel mg/Kg c0= Initialkonzentration im Plasma bis 0,05 l/Kg → Verteilung im Plasmaraum bis 0,25 l/Kg → Plasmaraum + EC bis 0,63 l/Kg → Plasmaraum + EC + IC bei ~ 0,6 l/Kg → Verteilung im Gesamtkörperwasser bis 1l → Verteilung im Gesamtkörperwasser + Fett/ Trockenmasse >1l/Kg → Anreicherung im Gewebe
• Clearance, CL CL=ke * VD Maß für die Fähigkeit des Organismus zur Elimination eines Pharmakons. Clearance beschreibt das pro Zeiteineheit gereingte Volumen. Totale CL = renale CL + extrarenale CL
• Kompartimente Plasma = zentrale Kompartiment Gewebe = tiefe(s) Kompartiment(e) iinitialer rascher Abfall des Pharmakons im Blut durch Umverteilung ind Gewebe α-Phase: "Verteilungsphase" → Verteilung von zentralem Kompatiment in tiefes → rascher Plasmaspiegelabfall β-Phase: "Eliminationsphase"
• Invasion - Äquilibrium: Erhaltungsdosis DE, Sättigungsdosis DS Erhaltungsdosis DE Um steady state zu erhalten: DE = css * CL → dauert ~ 5 t/2 css = Konzentration im steady state Sättigungsdosis DS DS = css * VD DS → Bolus zur raschen Sättigung (zum raschen Erreichen des css)  
• Kumulation Anstieg der Pharmakonmenge im Organismus bei wiederholter regelmäßiger Zufuhr. Kumulationsfaktor K~ 1,5 * t/2 / τ τ = Dosierungsintervall Faustregel: Pharmaka mit t/2 > 24h → die einmal tägliche Gabe ist vorzuziehen
• Bioverfügbarkeit, F Anteil des Pharmakons, das in die systemische Zirkulation gelangt Bestimmende Größen: Ausmaß der Resorption "First-pass-Effekt" (= Metabolisierung bei Leberpassage) → Pharmaka mit hohem "first-pass-Effekt" = niedrige Bioverfügbarkeit Absolute Bioverfügbarkeit, F Fabs = AUCoral / AUC i.v. * 100 (Angabe in %) AUC = area under the curve (Bateman-Funktion) → geht auch ohne " *100 ", dann Werte von 1-10

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