Resorptionsort Magen
quantitativ bedeutungslos Entlerrungszeit durch andere Pharmaka oder Nahrungsaufnahme verzögert
Resorptionsort Mundhöhle
rasch in der systemischen Zirkulation muss stark lipophil sein, um aufgenommen zu werden → kleine Oberfläche
Resorptionsort Dünndarm
Hauptresorptionsort, da große Oberfläche und starke Vaskularisierung Pharmakon muss lipophil und auch zu einem gewissen Teil hydrophil sein CAVE: MDR-1 und PGP-Pumpen pumpen aktiv durch ATP Verbrauch zelltoxische Stoffe wieder aus den Endothelzellen
Resorptionsort Dickdarm
nur bei Retardpräparaten und im Rahmen des enteroheoatischen Kreislaufs von Bedeutung
Resorptionsort Rektum
schlechte Resorption, wegen geriner Oberfläche und geringem Wassergehalt → Keine Möglichkeit zur Exakten Dosierung Pädiatrie (Zäpfchen) (→ Humanmedizin)
Blut-Milch-Schranke
Lipoid-Membran pH der Milch: 6,5 → Anreicherung von basischen Substanzen Diffusion von Arzneimitteln auch vom Euter → Blut
Abbau: Phase 1
"Funktionalisierungsreaktion" Freilegung oder Einführung von "funktionellen" Gruppen → -OH, -COOH, -NH2 Hauptreaktionsort: Leber → glattes ER (auch in anderen Organen: Haut, Darm) Cytochrom P-450 System kurz: CYP
Abbau: Phase 2
enzymatische Übertragung von Gruppen auf Arzneimittel, bzw. Metabolite der Phase 1 Reaktion: Glucuronylgruppen (fe) Acetylgruppen (can) Sulfatgruppen (su) Phase 2 Produkte sind hydrophil → Ausscheidung über Niere
Metabolisierung: Tierartspezifisch
Hunde sind schlecht Acetylierer Katzen sind schlecht Glucuronidierer Schweine haben Sulfatierungsschwäche Analgetika: fe → Erregung, can →Beruhigung Succinylcholin (Muskelrelaxans) wirkt länger beim Hund Katze: Paracetamol →Glucuronidierungsschwäche Stammunterschiede: Collies haben manche CYPs nicht → können Arzneimittel ncht metabolisieren → Intoxikation
Enterohepatischer Kreislauf
Darm → Blut → Leber (Phase1 +2) → Galle → Darm → Blut... Glucuronsäure aus Phase2 wird im darm durch β-Glucuronidasen der Darmflora abgespalten → lipophil + wirksam Resultat: längere t/2 Wirkungsverlust bei Antibiotikagabe (Schädigung der Darmflora)
Renale Exkretion
1. Glomeruläre Filtration: passiv, nur freie Arzneimittel werden filtriert (sonst zu groß) 2. Tubuläre Rückresorption: passiv (pH-Wert abhängig) und aktiv (Transporter), Konzentration des Primärharns, Rückresorption von Pharmaka durch nicht-ionische Diffusion ( → pH-Wert und Harnfluss abhängig) 3. Tubuläre Sekretion: aktiv: OAT-1 und OCT-1 (organic anion/cation transporter) und MDR-1 und PGP-Pumpe
Alkalisierung oder Ansäuerung des Harns
Durch Alkalisierung oder Ansäuerung können Arzneistoffe ionisiert werden und können so nciht mehr rückresorbiert werden. Bsp.: Ammoniumchlorid säuert den Urin an Natriumbikarbonat alkalisiert den Urin Physiologisch: Herbivore: pH-Wert: 8-9, Carnivore: pH-Wert 5-6
steady state
Ist, wenn durch die Invasion und die Evasion die Plasmakonzentration eines Pharmakons konstant bleibt = pro Zeiteinheit zugeführte Dosis entspricht eliminierter Dosis
Eliminationskonstante ke
ke = 0,7/ t/2
Apparentens Verteilungsvolumen VD
Abschätzung in welchem Kompartiment sich das Pharamkon verteilt. VD = D / c0 [l/Kg] D= nicht genau die Dosis, die gegeben wurde, sondern wieviel mg/Kg c0= Initialkonzentration im Plasma bis 0,05 l/Kg → Verteilung im Plasmaraum bis 0,25 l/Kg → Plasmaraum + EC bis 0,63 l/Kg → Plasmaraum + EC + IC bei ~ 0,6 l/Kg → Verteilung im Gesamtkörperwasser bis 1l → Verteilung im Gesamtkörperwasser + Fett/ Trockenmasse >1l/Kg → Anreicherung im Gewebe
Clearance, CL
CL=ke * VD Maß für die Fähigkeit des Organismus zur Elimination eines Pharmakons. Clearance beschreibt das pro Zeiteineheit gereingte Volumen. Totale CL = renale CL + extrarenale CL
Kompartimente
Plasma = zentrale Kompartiment Gewebe = tiefe(s) Kompartiment(e) iinitialer rascher Abfall des Pharmakons im Blut durch Umverteilung ind Gewebe α-Phase: "Verteilungsphase" → Verteilung von zentralem Kompatiment in tiefes → rascher Plasmaspiegelabfall β-Phase: "Eliminationsphase"
Invasion - Äquilibrium: Erhaltungsdosis DE, Sättigungsdosis DS
Erhaltungsdosis DE Um steady state zu erhalten: DE = css * CL → dauert ~ 5 t/2 css = Konzentration im steady state Sättigungsdosis DS DS = css * VD DS → Bolus zur raschen Sättigung (zum raschen Erreichen des css)
Kumulation
Anstieg der Pharmakonmenge im Organismus bei wiederholter regelmäßiger Zufuhr. Kumulationsfaktor K~ 1,5 * t/2 / τ τ = Dosierungsintervall Faustregel: Pharmaka mit t/2 > 24h → die einmal tägliche Gabe ist vorzuziehen
Bioverfügbarkeit, F
Anteil des Pharmakons, das in die systemische Zirkulation gelangt Bestimmende Größen: Ausmaß der Resorption "First-pass-Effekt" (= Metabolisierung bei Leberpassage) → Pharmaka mit hohem "first-pass-Effekt" = niedrige Bioverfügbarkeit Absolute Bioverfügbarkeit, F Fabs = AUCoral / AUC i.v. * 100 (Angabe in %) AUC = area under the curve (Bateman-Funktion) → geht auch ohne " *100 ", dann Werte von 1-10
