Humangenetik (Fach) / Humangenetik (Lektion)

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• Zytogenetik Untersuchung der Chromosomen auf Zellebene mittels Fluoreszenzmikroskopie, z.B. Karyogramm
• Molekulare Humangenetik Untersuchung von einzelnen Genen/ DNA-Abschnitten, z.b. Mutationsanalyse
• Indikationen für Genberatung Verwandtenehen Alter der Mutter Erkrankungen/ Entwicklungsstörungen des Kindes unerfüllter Kinderwunsch/ Infertilität wiederholte Fehlgeburten Erkrankungen eines Elternteils oder Angehörigen immer bei Verwandten von geistig Behinderten (balancierte Translokation ausschließen!) Einnahme von Antiepileptika in Schwangerschaft  
• Ablauf genetische beratung Auftragsklärung Stammbaumanalyse Sichtung med. Befunde klinische Untersuchung Laboruntersuchung Unterscuhung anderer Familienmitglieder Risikobesprechung ausführliches Beratungsgespräch  
• Entschlüsselung des humanen Genoms 2001: vollständige Sequnzierung
• Dominanz ein Allel prägt im heterozygoten Zustand den Phänotyp, Mutation setzt sich gegenüber dem nicht mutierten Allel durch
• Stammbaum autosomal dominant volle Merkmalsausprägung Träger geben Gen zu 50 % an kinder weiter keine Bevorzugung eines Geschlechts unter den nachkommen merkmalsfreier Personen tritt das gen nicht mehr auf (abgesehen von keimzellmosaik)  
• Pleiotropie vielfältige Merkmalsausprägung, Veränderung verschiedener phänotypischer Merkmale, die durch nur 1 Gen hervorgerufen wird autosomal dominante Erkrankungen können sich nur in einem Organ oder in vielen Organen manifestieren Bsp. Marfan,
• Variable Expressivität Träger einer Mutation inenrhlab einer Familie sind unterschiedlcih stark betroffen Bsp: Neurofibromatose: von einzelnen Cafe-au-lait Flecken bis Übersehung alles möglich Zystenniere
• inkomplette Penetranz wenn trotz autosomal dominanter Vererbung eine Generation übersprungen wird Bsp: Spalthand
• Genkartierung/ Kopplungsanalyse!!! untersuchung, wie häufig sich genetische Merkmale eines Chromosoms bei Rekombination trennen laut Mendel: 50%, manche trennen sich aber seltener (Genkopplung) je näher 2 Gene aneinander liegen, desto unwahrscheinlicher ist Trennung bei Rekombination (cross over) Wahrscheinlichkeit der Trennung gibt relativen Abstand zwischen 2 Genen an, gemessen in cM (centiMorgan); also regionale Zuordnung eines Gens zu einem bekannten DNA-Abschnitt 1 cM = Abstand zwischen 2 genen, die nur in 1 % der Rekombinationen entkoppelt wurden
• Genotyp 2 Allele eines Genlokus auf den beiden homologen Chromosomen
• Haplotyp gemeinsam verebte Allele von eng gekoppelten Genorten oder Sequenzvarianten auf einem Chromosom Kopplungsungleichgewicht
• Polymorphe Marker erlauben zu erkennen, welches väterliche oder mütterliche Chromosom oder Chromosomenabschnitt mehrere Geschwister gemeinsam haben Erkrankte sollten alle einen bestimmten Abschnitt haben und die Gesunden nicht
• LOD-Score logarithm of the odds statistische Größe zur beurteilung der Wahscheinlichkeit, ob 2 Genloci auf dem Chromosom nah beieinander liegen und gemeinsam rekombiniert/ vererbt werden, also nicht getrennt LOD > 3 mit einer Wahrscheinlichkeit von mehr al 1:1000 sind die Kopplungsbefunde nicht zufällig
• Mutationsanalyse Diagnostik von Erbkrankheiten
• genotyp-Phänotyp-Korrelation Ein und dieselbe Mutation kann zu unterschiedlichen klinischen Symptomen führen
• heterogenie Vererbung eines Leidens nicht von einem bestimmten Chromosom abhängig, sondern Allele können auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert sein durch Mutation auf verschiedenen Chromosomen kann dieselbe Krankheit entstehen Bsp: 2 homozygote Gehörlose bekommen hörendes Kind bei gehörlosigkeit aktiell 30 verschiedene genorte bekannt, die autosomal rezessivem Erbgang folgen müssten eigentlich zu 100%  krankes Kind bekommen, aber Eltern haben Mutationen auf unterschiedlichen Chromosomen, daher ist Kind heterozygot, gesunde Allele dominieren  
• Morbus Huntington autosomal dominant Gendefekt (keine Mutation) auf 4p Neurodegenarative Erkrankung: Bewegungsstörungen, psychische Veränderungen, Demenz Alter: 35-40 Jahre Huntington-Protein wahrschienlich wichtig für Apoptose > expanierender CAG-Triplett-Repeat in Exon 1 (normalerweise max. 26 repeats, mehr als 40 immer krank) geringe Korrelation zwischen Repeatzahl und Erkrankungsalter Triplett wird zu Glutamin translatiert > toxische Wirkung  
• prädiktive Diagnostik verhinderbare/ therapierbare Erkrankungen: wichtige Hilfe bei Entscheidungen über präventive oder therapeutsiche Maßnahmen nicht therapierbare Erkrankungen: wichtige Entscheidungshilfen hinsichtlich lebens- und Familienplanung > vorher: ausführliche genetische und psychologische Beratung!
• Neumutationen spontane Mutationen ohne erkennbare Ursache steigen oft mit Alter der Eltern an, vor allem in Keimbahnen der Männer Bsp: Achondroplasie: 40jährige Väter haben weitaus mehr Neumutationen als 20 jährige  
• Kodominante Vererbung wenn bei Heterozygotie die Phänotypen beider Allele nebeneinander nachzuweisen sind Bsp: Allele für die Blutgruppenfaktoren A und B sind dominant gegenüber dem Allel für den Blutgruppenfaktor 0 und verhalten sich untereinander gleichwertig d. h. kodominant Allel für Blutgruppenfaktor 0 verhält sich rezessiv gegenüber den Allelen für die Blutgruppenfaktoren A und B. Blutgruppe A: Genotyp von AA oder A0 Blutgruppe B: Genotyp von BB oder B0 Blutgruppe AB: Genotyp von AB Blutgruppe 0: Genotyp von 00 Während Blutgruppe A und B sich aus zwei verschiedenen Genotypen herausbilden können,  gibt es für Blutgruppe AB und 0 je nur genau einen Genotyp, dadurch ist die Wahrscheinlichkeit kleiner, diese Blutgruppen bei der Vererbung zu erhalten Der kodominante Erbgang ist monogen, also bildet sich der Genotyp eines Kindes aus je genau einem Allel des Genotyps der Mutter und genau einem Allel des Genotyps des Vaters Kind von Eltern mit Blutgruppe AB und 0 muss entweder Blutgruppe A (Genotyp A0) oder Blutgruppe B (Genotyp B0) haben.  
• familiärer Brustkrebs!!! Achtung Erbgang: meist nur Frauen betroffen, aber ist autosomal!!! Brustkrebs zu 5-10% familiär bedingt, Risiko steigt mit Zahl der betroffenen Verwandten keine absoluten Aussagen aufgrund genetischer Befunde machbar in 50% der Fälle Mutation im BCRA1 oder im BCRA2- Gen erhöhtes Risiko für Ovarialkarzinome  
• Hochrisikofamilien BRCA mind. 3 Frauen haben Brustkrebs mind. 2 Frauen und eine davon vor 51. Lj 1 Frau mit Brustkrebs, 1 mit Eierstockkrebs 2 Frauen mit Eierstockkrebs 1 Mann und 1 Frau mit Brustkrebs 1 Mann mit Brustkrebs, 1 Frau mit Eierstockkrebs 1 Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geb 1 Frau mit beidseitigem Brustkrebs vor dem 51. Geb 1 Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
• familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)!!! autosomal dominant Keimbahnmutation des APC-Gens auf Chromosom 5 (APC= adenomateous polyposis of the colon) -> inaktiviertes Tumorsuppressorgen massenhafter Befall des Dickdarms mit Polypen manchmal schon im Jugendalter, häufig aber um 20/30, Symptome manchmal auch erst in 4.Lebensdekade maligne Entartung bei Nicht-Behandlung: 100% -> prädiktive Diagnostik wichtig, Colon muss vor 20. Lj entfernt werden
• multiple endokrine Neoplasie 2 (MEN2) Schilddrüsentumor mit Nebennierenfunktionsstörung Mutationen des RET-Protonkogens auf Chromosom 10q Risikopatienten: Untersuchung 4./5. Lj --> Thyreodektomie
• Hnpcc-syndrom Hereditäres non polymatöses Coloncarcinom autosomal dominant Kolorektale Krebserkrankung ohne Polypen 5% der Darmkrebse keimbahnmutationen für Gene, die für DNA-Mismatch-Repair-proteine kodieren Repair- mechanismen funktionieren nicht mehr --> Ansammlung von nicht korrigierten Punktmutationen
• Knudson-2-Treffer-Hypothese (Two-Hit-theory) erst wenn beide Allele eines Tumorsuppressorgens ausgeschaltet sind, kommt es zu unkontrollierter Teilung der Zelle sporadische Krebserkrankungen: zufällig beide Allele ausgeschaltet genetische Prädisposition: bereits eins von Anfang an ausgeschaltet, daher Risiko für Entartung größer, da spontan nur noch 1 Allel mutieren muss
• Autosomal rezessive Vererbung!!! Übertragung von beiden Eltern, sofern beide heterozygot nur homozygote erkranken beide Geschlechter gleich häufig betroffen häufig werden Generationen übersprungen großes Risiko für Kinder aus Verwandtenehen 1/4 der Nachkommen betroffen 2/3 der Gesunden sind Anlagenträger (heterozygot)
• Hardy-Weinberg-Gesetz aus Inzidenz kann auf die Häufigekeit in der Population geschlossen werden heterozygotenhäufigkeit kann berechnet werden, wenn Zahl der Homozygoten bekannt p2 + 2pq + q2 = 1 q2= Häufigkeit einer heterozygot rezessiven Erkrankung Genhäufigkeit = √q2 p+q = 1  
• Pseudodominanz tritt bei rezessiven Erbgängen auf, wenn ein Homozygot Kranker zufällig mit einer heterozygoten Anlageträgerin Kinder bekommt, weil die (wei bei dominanten Erbgängen) zu 50% auch erkrankt (also hier homozygot) sind
• Verwandtenehen Gefahr, dass auch seltene rezssive Erkrankungen auftreten Vetter (gleiche Großeltern) haben 12,5 % der Gene gemeinsam
• Xeroderma pigmentosum "Mondscheinkrankheit" starke Sonnenlichtempfindlichkeit, Neigung zu Hauttumoren, Hyperpigmentierung reperaturdefekt: Zellen können DNA-Brüche durch UV-Licht nicht adäquat reparieren Mutation in einem Caretaker-gen XPA-XPG --> Netzhautdegeneration/ Vernarbung
• Spinale Muskleatrophie (SMA) klinisch und genetisch heterogene neuromuskulärer Erkrankungen durch fortschreitenden Untergang der Vorderhornzellen SMN 1 gen auf 5q12.2, in 90 % der Fälle betroffen, unterschiedlich große Deletionen --> Protein, das für RNA-Prozessierung in Neuronen zuständig ist SMN2 Gen-Kopien unterschiedlicher Anzahl Pränataldiagnostik!
• Phenylketonurie autosomal rezessiv Phenylalanin kann nicht metabolisiert werden aufgrund mangelnder Phenylhydroxylase, akkumuliert geistige Behinderung und Albinismus frühzeitige Diagnostik: Phenylalaninarme Diät Screeningreihenuntersuchung bei Neugeb: Guthrie-Test
• Mukoviszidose/ Cystische Fibrose Inzidenz 1: 2500, jeder 20. heterozygot Störung eines Chloridkanals innerhalb epithelialer Zellverbände Wsk, dass beide Eltern heterozygot: 1/20 x 1/20 = 1/400 Wsk, dass 2 Heterozygote krankes Kind bekommen 1/400 x 1/4 = 1/ 1600 mehr als 1000 Mutationen im CFTR.gen auf Chromosom 7 bekannt schwere und leichte Mutationen häufig: Deletion von CTT/ ΔF508 pulmonale, gastrointestinale, hepatobiliäre Symptome Männer: Aplasie des Vas afferens --> Infertililtät    
• Thalassämie Störungen der Hb-Synthese --> ineffektive Erythropoese autosomal- rezessiv α- Thalassämie: albha- Globinkette betroffen, Chromosom 16 β- Thalassämie: beta- Globin betroffen, häufigste Form, über 4000 Mutationen bekannt (Thalassämia major und minor) auf Chromosom 11 kleine Raster- oder Punktmutationen am β-Globinlocus, sleten längere Deletionen Vorkommen vor allem in einstigen Malariagebieten im Mittelmeerraum
• Thalassämia minor heterzygote Mutationsträger meist keine klinischen Symptome, manchmal leicht vergrößerte Milz, Schwindel, Haarausfall keine Therapie
• Thalassaemia major homozygote! schwer krank, schon im Säuglingsalter stark vergrößerte Leber und Milz Wachstumsstörungen, schwere Organschäden, Knochenfehlbildungen Cooley-Anämie: gar keine Bildung der β-Globinketten, kein normales HbA, starker Überschuss an γ- und δ- Globinen --> defekte, instabile erys, gehen schon im Knochenmark zugrunde
• Autosomal dominante Erbkrankheiten - Beispiele !!! Morbus Huntington familiärer Brustkrebs familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) HNPCC = hereditäres non-polypöses Colonkarzinom MEN = multiple endokrine Neoplasie
• Autosomal rezessive Erbkrankheiten - Beispiele!!! Xeroderma pigmentosa Phenylketonurie Spinale Muskelatrophie Cystische Fibrose Gehörlosigkeit Thalassämien
• X-chromosomale Vererbung - Schema merkmale werden geschlechtsverbunden vererbt Frauen können x-chromosomal rezessive Erkrankungen meist durch ihr inaktiviertes X-Chromosom kompensieren, Männer haben fast immer Ausprägung der Krankheit Ausnahme: in 2% treten rezessive Erkrankungen auch bei Frauen in Erscheinung, in homozygoten Fällen oder bei einer zufälligen Inaktivierung
• Lyon- Hypothese Epigenetik Zellen mit mehr als einem X-Chromosom inaktivieren alle bis auf 1 durch Verpackung in Heterochromati, zufälliger Prozess! Inaktivierung: bestimmte RNA bindet an Chromosom --> Hypoacethylierung der Histone --> Promoter inaktiviert inaktivierte X-Chromosome = Barr-Körperchen
• Bayes-Theorem berechnung bedingter Wahrscheinlichkeiten (Baumdiagramm) zur Risikoberechnung eingesetzt erlaubt ausgehend von 2 oder mehr Alternativhypothesen Informationen über wahrscheinlichkeiten aus verschiedenen Quellen zu kombinieren und zu einem einzigen Wert zusammenzufassen
• X-chromosomal rezessive Erbkrankheiten - Beispiele Rot-grün-Schwäche Hämophilie Fragiles X-Syndrom/ Martin-Bell-Syndrom Muskeldystrophie Duchenne + Becker testikuläre Feminisierung  
• X-chromosomal dominante Erbkrankheiten - Beispiel Incontinentia pigmenti
• Rot-Grün-Schwäche wissnenschaftlicher Terminus für 99% aller Farbenblindheiten Verädenderung der Aminosäuresequenz in Opsin (Sehpigmentprotein) der enstprechenden Zapfen der Retina jeder hat ein Gen fürs Rot-Opsin und 3 Gene für Grün-Opsine alle Gene nah beieinander auf X  
• Hämophilie Mutation von Genen für Gerinnungsfaktoren Hämophilie A (1:10000): faktor 8 Hämophilie B (1: 30000): Faktor 9 verstärkte Blutungsneigung bei beiden, klinisch nicht zu unterscheiden "royal disease", ausgehend von Queen Victoria
• Hämophilie Mutation von Genen für Gerinnungsfaktoren Hämophilie A (1:10000): faktor 8 Hämophilie B (1: 30000): Faktor 9 verstärkte Blutungsneigung bei beiden, klinisch nicht zu unterscheiden "royal disease", ausgehend von Queen Victoria
• Fragiles X-Syndrom!!! X-chromosomal rezessiv geistige Behinderung, vergöberte Gesichtspartie (langes Gesicht, prominentes Kinn), fragile Stellen am q-Arm des X-Chromosoms vor FMR1-Gen liegen CCG-Repeats Normal: 6-50 repeats Kranke: bis zu 1000 repeats verursachen Methylierung der FMR1-Promoter-Region --> gen wird ausgeschaltet Prämutationen: 50-100, ab da bekommen Kinder immer mehr repeats ACHTUNG: auch Frauen sind betroffen, aber auch Männer können phänotypisch gesunde Überträger sein!!!

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