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Humangenetik (Fach) / Humangenetik (Lektion)

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• Antizipation Krankheitsbild wird von Generation zu Generation schlimmer kann statistisch angezweifelt werden, weil: kann ja sein, dass nur leichter Betroffene (unterer Rand der Gauss-Glocke) Kinder bekommen und dann im Sinne der Normalverteilung deren Schweregrad wieder schwerer ist
• Duchenne-Muskeldystrophie x-chromsomal rezessiv infantil progressiv vererbte Myopathie Strukturprotein Dystrophin fehlt! Männer 1: 3500 Mutation im DMD-Gen (eins der größten Gene mit 79 Exons) 60% Deletionen von einem oder mehreren Exons, 10% Duplikationen von Exons, 30% Punktmutationen davon 30% Neumutationen! Neumutation kann isoliert in der männlichen oder weiblichen Keimbahn liegen --> Keimzellmosaik --> Träger ist klinisch gesund aber hohes Risko für betroffene Kinder manifestiert sich im Kleinkindalter durch Gangunsicherheit, stolpern, Schwäche beim Aufrichten (Bowers-Zeichen), erhöhte CK-Werte  
• Becker-Muskeldystrophie 1: 30000 x-chromosomal rezessiv gleiches Allel wie Duchenne, aber mildere Form, manifestiert sich oft erst zwischen 20. udn 30. Lj Dystrophin fehlt nicht ganz, hat aber Strukturveränderungen meistens "in-frame" Deletionen ganzer Gene  
• testikuläre Feminisierung Androgenrezeptordefekt trotz XY-Genotyp liegt XX-Phänotyp vor Vagina endet blind, männlich differenzierte Gonaden im Leistenkanal psychosexuelle Orientierung weiblich  
• Incontinentia pigmenti x-chromosomal dominant! deutliche Gynäkotropie: meist nur Frauen betroffen, da bei Jungen wegen des fehlenden intakten X meist schon vorgeburtlich tötlich also 1:10000 bei Mädchen viele Pigmentflecken, abnorme Fingernägel, Haare und Zähne Fehlbildungen im ZNS --> Wachstumsstörungen, Behinderungen, häufig Erblinden und Epilepsie
• Multifaktoriell bedingte Krankheiten Wechselwirkung von genetisch und nicht genetischen Einflüssen kein Mendel-Erbgang genetische Basis oft polygen, Beitrag eines einzelnen gens oft sehr klein häufiger als monogene Erkrankungen die  meisten Volkskrankheiten sind multifaktoriell auch bei monogenen Krankheiten können Umweltfaktoren eine Rolle spielen
• Unterschiede multifaktoriell bedingter Krankheiten zu monogenen erhöhtes Risiko bei enger verwandtschaft und nimmt mit zunehemnder Weite ab Wiederholungsrisiken hängen von Inzidenz der Erkrankung ab Dominanz und Rezessivität spielen keine besondere Rolle geschlechtsabhängige Häufigkeiten führen zu unterschiedlichen Risiken Risiken wachsen mit Schwere der Erkrankungen Risiken wachsen mit zunehmender Anzahl der Betroffenen in der Familie
• Zwillingsstudien Evidenzprüfung für Beteiligung von Genen an der Ätiologie einer Erkrankung monozygote Zwillinge sind 100% DNA-identisch, daher auch für monogene Erkrankungen 100% konkordant (mit Ausnahme von somatischen Mutationen und mitochondrialen Genen)  
• Korrelationsuntersuchungen unter Verwandten, Familienuntersuchungen, zwillingsstudien Hinweise auf genetische Beteiligung Gen kann aber nicht spezifisch identifiziert werden, daher kein Beweis Kopplungsanalysen heute verwendung von SNPs (single nucleotid polymorphisms)
• Assoziation wenn 2 Merkmale signifikant oft gemeinsam auftreten, kausalität wird dadurch nicht bewiesen
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• Carter Effekt gehört ein Erkrankter zu dem weniger häufig betroffenen Geschlecht, ist empiriisches Risko größer, dass auch seine Kinder betroffen sind Bsp: Pylorusstenose: Mänenr 6mal häufiger betroffen, aber Frauen haben 4mal höheres Risiko, kranke Kinder zu bekommen
• Beispiele multifaktorieller Krankheiten Psychosen Morbus Alzheimer KHK Diabetes mellitus Psoriasis (Schuppenflechte) LKG Spina bifida  
• Psychosen zeitweiliger Verlus des Realitätsbezugs, nehmen Umwelt als verändert wahr, im Akutstadium keine Krankheiteseinsicht Wahn, Halluzinationen
• Morbus Alzheimer zwischen 80-90 ein allemeines Erkrankunsrisiko von 10 % Riskogen: ApoE4: Risiko erhöht sich und Erkrankung manifestiert sich früher ApoE2: protektiver Faktor Konkordanz eineiiger Zwilinge: 60 %, zweiige 20%  
• KHK ApoE-Polymorphysmus
• Diabetes mellitus!!! heterogene Störung des Stoffwechsels mit dem klinischen Bild der Hyperglykämie Ursachen: Insulinmangel, Insulinresistenz oder beides Calpain-10-Gen = Suszeptibilitätsgen Risken Typ I Diabetes - Gesamtrisiko. 1:500 - HLA-haplotypen: kein Hochriskoallel: 1:5000 DR3 oder DR4: 1:400 DR3/DR3 oder DR4/DR4: 1:150 DR3/DR4: 1:40 für Geschwister: gesamtrisiko: 7% - kein Haplotyp. 1% - 1 Haplotyp: 5% - 2 Haplotypen: 15 % - bei DR3/DR4: 25% für Geschwister: Gesamtrisiko: 4% betroffener Vater : 5% betroffene Mutter: 2%  
• Psoriasis!!! stark schuppende, punktförmig bis handtellergroße Hautstellen, häufig Knien, Ellbogen, Kopf auch Gelenke, und Finger-/ Zehennägel nicht-ansteckende Autoimmunkrankheit Prävalenz: 2% monozygote Zwillinge: 60-70% dizygote: 20% Assoziation mit HLA-B exogene Einflüsse wie Streptokokken  
• empirische Risikoziffern bei multifaktoriellen Fhelbildungen/ Krankheiten Grundlage der genetischen Beratung
• LKG, Wiederholungsrisiken Normalbevölkerung: 0,1% gesunde Eltern, 1 krankes Kind: 3% gesunde Eltern, 2 kranke Kinder: 8% ein Elternteil erkrankt: 3% ein Elternteil erkankt, 1 Kind krank: 10% beide Eltern erkrankt: 32%
• Spina bifida Neuralrohrdefekte durch intraurine Fehlbildungen des Neuralrohres schlimmste Form: Anencephalus Folsäure mindert Risiko Geschwister eines Betroffenen: 5% Kind eines Betroffenen: 7% nach 2 betroffenen ersten Grades: 10-12% bei 3 Betroffenen ersten Grades: 20% kritischer Zeitraum: 22.-28. Tag Primäre Neurulation  
• Teratogenität hängt von Entwicklungsfaktoren ab 1.-8.-10. Tag: Alles oder nichts-Regel: schwere Schädigungen --> Abort leichte Schädigungen --> kompensiert 15.-60. Tag: Organogenese: Empfindlichkeit besonders ausgeprägt, hohes Fehlbildungsrisiko anschließende Fetalentwicklung: eher funktionelle Einschränkungen
• teratogene Faktoren bei LKG Sauerstoffmangel während Embryonalentwicklung rauchen der Mutter Alkoholabusus ionsierende Strahlung Folsäuremangel Überdosierung dder Vitamine A und E Infektionen der Mutter, z.B. Röteln
• X.chromosomale Chromosomenaberrationen Krankheitsbilder numerische: Ulrich-Turner (45, X) Klinefelter (47, XXY) - können beispielsweise durch Störung in der meiose, Störungen in der Furchungsteilung der Zygote und Mutagene (ionisierende Strahlung, chemische Stoffe) verursacht sein        
• Ulrich-Turner 1:3000, nur Frauen betroffen haben nur 1 funktionsfähiges X (Monosomie X) in allen Körperzellen (45,X), 60% Mosaiktyp (46 XX, 45 X), 40% Intelligenz durchschnitlltich, Lebenserwartung normal, normales Leben durch Hormongabe ab 12. Lj,Infertilität bleibt bestehen Streak-Gonaden: bindegewebige degenerierte Ovarien --> Infertililtät (ovarien nicht zum Eisprung fähig) Wachstumsrückstand (bis 145 cm) ausgeprägte Nackentransparenz (pränatal) bis hin zu Hydrops fetalis gelegentlich Organfehlbildungen, v.a. Aortenisthmusstenose, Hufeisenniere Lymphödeme an Händen und Füßen bei Neugeborenen und Erwachsenen Leberflecken (viele und große) flacher Thorax, weiter Mamillenabstand meist ausbleibende Pubertät und Periode, wenn nicht hormonell behandelt Ausbleiben der spontanen Entwicklung von sekundären weiblcihen Geschlechtsmerkmalen Frauen mit väterlichem X haben bessere Sozialkompetenz! ,
• Klinefelter Syndrom numerische Aberration (Aneuploidie) tritt nur bei Jungen auf zusätzliches X 47, XXY 46, XY/ 47,XXY (Mosaik) kognitive und körperliche Entwicklung Keimdrüsenunterfunktion im Pubertätsalter überdurchschnittliche Größe ungewöhnlich lange Extremitäten gerötete und gefaltete Ellbogen 60% im Kleinkindalter haben Muskelschwäche und verzögerte motorische Entwicklung reduzierte Testosteronproduktion kleine Hoden keine Spermienproduktion (bei Mosaik ein bisschen) durchschnittlicher IQ Verbal-IQ oft unterdurchschnittlich entsteht zufällig durch Nicht-Auseinanderweichen der Gonosomen während der Gametogenese 1:590 bis 1:900 bei männlichen Neugeborenen 80.000 betroffene in BRD ca. 90% davon noch unerkannt
• Mosaikbefunde Lyonhypothese: in der frühen weiblichen Embryonalentwicklung wird eines der beiden X in jeder somatischen Zelle nach dem Zufallsprinzip ausgeschaltet weibliches Gewebe weist also hinsichtlich der X-Aktivität eine Mosaikkonstellation auf
• Leitsymptome gonosomaler Aberrationen relativ geringe Störungen desPhänotyps unauffällige oder leicht veränderte Geschlechtsentwicklung, Körperbau, geistige Entwicklung oft Wachstumsstörungen und Fertilitätsprobleme keine psychomotorische Retardierung
• Entstehungmechanismen gonosomaler Aberrationen Aneuploidien entstehen durch non-disjunctions, bei denen einzelne Chromosomen in den Tochterzellen entweder 1fach (Monosomie) oder 3fach (Trisomien) vorliegen Nondisjunction findet vor allem während der ersten und zweiten Teilung der Meiose statt udn wird dann an dann über die Gameten an die Nachkommen weitergegeben
• klinische Merkmale autosomaler Aberrationen Wachstumsrückstand, oft schon intrauterin Dysmorphiezeichen oft multiple Fehlbildungen motorische und geistige Verzögerung mit Intelligenzminderung
• Down -Syndrom!!! allgemein 1:600 bis 1:800 etwas häufiger Jungen betroffen 95% Teilungsfehler (davon 90% mütterliches Genom, 5% Vater, 5% postzygotsich): Nondysjunction --> freie Trisomie 3% Translokationstrisomien 2% Mosaike IQ 40-60 (Sozial-IQ größer) angeborene Fehlbindungen  Wachstumsdefizit (pränatal udn postnatal) Dysmorphiezeichen (kleine Ohren, Brachycephalie, mongoloide Lidfalte,kurze Nase, große rote Zunge, irregulär stehende Zähne, Vierfingerfurche in 50%, kurzer breiter Hals) Immunschwäche Infertilität bei Männern Lebenserwartung 60 jahre
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• Translokationstrisomien 21 14;21: Mutter hat eine Translokation von einem 21 auf ein 14 => balnaciert, wei lnoch gleiche Genmasse, aber nur 45 Chr. Kind kann jetzt 1x 21 vom Vater + das reguläre 21 von der Mutter + das Sandwich 14;21 von der Mutter bekommen --> 3x 21   21;21: kann bei Eltern als unauffällig zentrische Fusion (beide 21er aneinander gepappt) entstehn (de novo) --> 100% ige Weitergabe an Kind, weil die Monosomie 21 nicht lebensfähig ist
• Risiken bei Down-Syndrom Eltern eines Down-Kindes mit freier Trisomie habe ein Wiedrholungsrisiko von 1-2% (sollte eigentlich 1:1000 sein, aber es kann immer sein, dass sie ein minimales nicht nachgewiesenes Mosaik haben) bei freier Trisomie besteht für anderen verwandte kein Risiko Frauen mit 14;21 Translokation haben Risiko von 10%, bei Männern nur 1% 21;21: 100% Risisko steigt mit mütterlichem Gebäralter  
• Chromosomenstörungen in der Entwicklung!!! Konzeption > 20% frühe Aborte (1. Triminon) 50% späte Aborte 5% Totgeburten 5% Neugeborene 0,5%   die Häfte aller frühen Spontanaborte sind durch Chromosomenaberrationen bedingt zwischen Absterben der Frucht und der Ausstoßung ca. 4 Wochen Häufigkeit nimmt mit fortwährender Schwangerschaft ab 3 wichtigste Aberrationen autosomale Trisomien 52% Monosomie X (Ulrich-Turner) 17% Triploidie 16%
• Mikrodeletionssyndrome zu klein, um im Karyogramm zu sehen strukturelle Chromosomenabberation UNtersuchung mittels FISH Bsp: Cri-du-chat, Wolf-Hirschhorn, 22q-Deletion, Williams-Beuren, Prader Willi
• Cri-du-chat/ 5 p-Syndrom partielle Deletion an 5p, Verlust in der Regel zufällig im Zeitraum der letzten zellteilung einer Eizelle 15% unbalancierte Translokation: 10 % der Kinder haben ein Elternteil mit einem abgebrochenen Arm, der sich einem anderen Chromosom angelagert hat (balanciert) Larynxhypoplasie fehlbildungen anderer Organe selten, daher gute Überlebenschancen
• Wolf-Hirschhorn unterschiedlich große Deletionen an chr. 4 p 90% de novo miest im väterlichen Chromosom --> kein Wiederholungsrisiko 10% Translokationen hohe Letalitätsrate, Totgeburten und Spätaborte  
• 22q-Deletion/ Di-George Mikrodeletion auf 22q Thymusaplasie, fehlende T-Zellen 80% Herzfehler oft Gaumenspalte, renale Anomlaien, mentale retardierung
• Williams-beuren-Syndrom (!!!) Veränderung von mind 20 Genen auf 7q contiguous gene syndrome: Verlust mehrer benachbarter Gene auf einem Abschnitt meist durch unbalanciertes meiotisches Crossover reduziertes geburtsgewicht volle Periorbitalregion volle Wangen tiefe Stimme Lärmempfindlichkeit sehr extrovertiertes Wesen
• Prader-Willi 70 % Deletion auf 15q auf väterlichem Chromosom (i.G.z. Angelman --> müttlerliches) geistige Entwicklungsstörung schwieriges Sozialverhalten Hypotonie unersättlicher Appetit massives Übergewicht Diabetes, Herzinsuff
• Mitochondriale Vererbung mtDNA in der Matrix, 17000 bp, in mehreren Kopien hohe Mutationsrate, weil keine Repairmechanismen nur über weibliche Eizelle vererbt, weil Vater seine mtDNA mit Spermienhals verliert meist betroffen: Muskulatur ZNS extrapyramidales System Augen Herz Melas-Syndrom punktmutationen proximale Myopathie Ophtalmoparese Kardiomyopathie Lactatacidosen Schlaganfall Demenz
• Imprinting normalerweise werden die Gene der beiden homologen Chromosomen eines diploiden satzes von elterlicher Herkunft zu gleichen Teilen exprimiert meist wird aber während der Embryonalentwicklung mehr das mütterliche oder mehr das väterliche Allel benutzt, das andere durch Methylierung inaktiviert --> geschlechtsspezifische Ausprägung von Merkmalen möglich Loss of Imprinting (LOI): führt unter Umständen zu Aktivierung normalerweise inaktiver wachstumsfördernder Gene oder Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen Bsp: Prader-Willi udn Angelmann ahben beide ihre Deletion auf 15, aber Prader deletiert väterliches und Angelmann deletiert mütterliches
• Angelman-Syndrom Happy Puppet-syndrom Mikrodeletion auf 15q des mütterlichen Chromosoms häufiges Lachen kognitive Behinderung, Hyperaktivität, Konzentrationsschwierigkeiten gedächtnisdefizit sehr großes Lautsprachdefizit, kein Brabbeln Ataxie, Gleichgewichtsprobleme hervorstehender Oberkiefer Schlafstöungen Mikrocephalie Epilepsie im Kleinkindalter 1:15000-20000, häufig als Autismus diagnostiziert
• CGH comparative genomic hybridization - bestimmung von numerischen Veränderungen der DNA (Deletione, Additionen, häufig in Tumorzelllen - deckt nur unbalancierte Veränderungen auf, Translokationen etc nicht, weil keine numerische Veränderung der Genmasse - Proben DNA und Kontroll-DNA mit fluoreszierenden Farbstoffen markiert - simultan hybridisiert - je nach Farben lässt sich am Ergebnisi feststellen, wo eine balancierte DNA, wo Überrepresentation oder Unterrepresentation von Proben-DNA vorliegt
• Compound Heterozygotie = komplex heterozygot Merkmalsausprägung beruht nicht auf der Homozygotie der gleichen Mutation in einem Chromosomenpaar liegen 2 unterschiedlich mutierte Allele desselben Gens vor, die bei autosmal rezessiven Erbgängen genau in dieser Kombination zur Krankheit führen   Bsp: CF --> häufig Kombination aus 2 verschiedenen Mutationen des CFTR (deltaF508) Gens auch Phenylketonurie

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