Pharmakologie (Fach) / Hofmann (Lektion)
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- Enzyminduktion durch Johanniskraut •Johanniskraut (JARSIN® u.a.) induziert dieAktivität von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 • Es senkt z.B. die Plasmaspiegel von- Proteasehemmern- oralen Kontrazeptiva- Cumarin-Antikoagulantien- Theophyllin- Ciclosporin Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut (z.B. für die Behandlung einer Cholestase oder einer Depression) akute Abstoßungsreaktionen beschrieben worden,bei hormoneller Kontrazeption: ungewollte Schwangerschaften. Enzyminduktion durch Johanniskraut • Hyperforin, ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts (Hypericum performatum, St. John‘s wort) hat die höchste bisher gemessene Affinität zum PXR (Kd = 27 nM)
- Enzymhemmung: Gründe • Verminderte Synthese• Kompetitive Hemmung: 2 oder mehrere AST konkurrieren um ein Enzym (Chinidin, hemmt über CYP2D6 die Umwandlung von Codein zu Morphin)• Feste Bindung des Wirkstoffes an das Häm-Eisen des Enzyms (Ketoconazol=Antimykotikum hemmt Cimetidin)• Wirkstoff bewirkt Enzym-Suizidhemmung (Allopurinol, Ethinlyestradiol)• Wirkstoff führt zu Depletion von Co-Faktoren
- Genetischer Polymorphismus – Pharmakogenetische Beispiele • Darunter versteht man eine ererbte Determinierbarkeit bestimmterpharmakologischer Wirkungen und mutagene Wirkugen:• Resultat:• Extensive oder schnelle Metabolisierer• Schlechte oder langsame Metabolisier • N-Acetylierung (Isoniazid)• Debrisoquin-4-hydroxylase (Metoprolol, Flecainid)• S-Mephenytoin-4´-Hydroxylase-Defekt (Omeprazol)• Polymorphismus der Plasmacholinesterase (Suxamethonium)
- Cytochrom P450 Polymorphismen Every human differs (more or less)* u Der Phänotyp kann anhand der aktuellen Aktivität oder anhandder Menge von exprimiertem CYP Enzym bestimmt werden u Der Genotyp definiert sich durch die individuelle Gensequenz u Der Mensch hat zwei Sätze von Chromosomen u Verschiedene Mutationen in einem oder beiden Allelen können zueiner Vielzahl von verschiedenen Phänotypen führen u Die Einteilung in „normal, defizient, intermediär, extrem schnell“ist nur für Gruppen von sicherer Aussagekraft aber nicht immer fürIndividuen
- Debrisoquin-4-hydroxylase Mangel Mutation eines CYP 2D6 Gens. 10% der Bevölkerung haben diese Mutation Führt bei Therapie (zB Antiaarhythmikum FLECAINID und dem Betablocker METOPROLOL) zu erhöhten Inzidenz von NW führen. Weitere Beteiligungen sind bei Rauchern und Bronchokarzinomen gefunden worden (schnelle Metabolisierer). Endeffekt: Überdosierung.
- Plasmacholinesterase Polymorphismus u Bei Suxamethoniumgabe endet die Wirkung erst nach Stunden, nicht nach Minuten. Häufigkeit 1:3000. Dies ist bedingt durch eine Veränderung am Enzym Plasmacholinesterase(=Butyrylcholinesterase, =Pseudocholinesterase), welche nun eine geänderte Substrat- und Inhibitorspezifität hat. Zur Austestung ob ein Defekt da ist, verwendet man das Lokalanästhetikum DIBUCAIN. Das hemmt das abnorme Enzym weniger als das normale. u Aufhebung der Muskellähmung durch Zufuhr vonSerumcholinesterase.
- Genotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen Microarrays (gene chips) erlauben die gleichzeitige Identifizierung aller klinisch relevanter Allelvarianten zB Affymetrics
- Glucose-6-P-Dehydrogenase-Mangel ist die häufigste Ursache für eine AST-induzierte Hämolyse: • Das Malariamittel PRIMAQUIN führt bei 10% der afroamerikan. Bevölkerung, einem Teil der Bewohner der Mittelmeeranreinerstaaten, Arabern, Indern, Persern, anderer asiat. Nationen zu einer akuten Hämolyse, es kann eine schwere hämolytische Anämie eintreten• Grund: Enzym Glucose-6-P-Dehydrogenase katalysiert normalerweise in Erythrozyten fast ausschließlich die NADPHBildung, dieses ist für ausreichende Glutathionkonzentrationen notwendig • Wenn das Enzym defekt ist, ist die antioxydative Kapazität der Erythrozyten sehr begrenzt.• Bei Glutathionmangel kommt es zur Ausbildung von Disulfidbrücken in der Zell-Membran, dies löst Hämolyse aus. Auch als Favismus bezeichnet (Verzehr roher, grüner Bohnen führt auch zu diesem Mangel)• Durch die Lokalisation auf dem X-Cromosom sind von dieser Krankheit ausschliesslich Männer (x-y) und homozygote (x-x) Frauen betroffen.
- Porphyrie • Definition: P. beruhen auf einer Störung verschiedener Enzyme in der Hämbiosynthese. Dies führt zu einer Einlagerung von Zwischenprodukten der Häm-Synthese oder von falschen Syntheseprodukten in Organen• Viele AST können durch eine Mehrbedarf von Häm in der Leber zu einer kompensatorischen Induktion der Aminolävulinsäure ALA führen. Das fürt zu einer gesteigerten aber unkontrollierten Synthese von Porphobilinogen und Porphyrinen.• Es kommt zu Bauchschmerzen, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen. Der Harn dunkelt rot nach, Tachykardie• Es kann zu peripherien, motorischen Neuropathien, aufsteigenden Lähmungen kommen, weiters zu psychischen Veränderungen (Verstimmung, Erregung, Halluzinationen)
- Arzneistoffe, die eine Porphyrie auslösen können • Allgemein: alle Arzneistoffe, die CYP-Enzyme induzieren und so zu einemMehrbedarf an Häm führen• Hypnotica, Tranquilizer: Barbiturate, Carbromal, Gluthetimid,• Antiepileptika: Barbexaclon, Carbamazepin, Lonazepam, Diazepam, Ethosuximid,Phenytoin, Sultiam, Valproinsäure• Antidepressiva: Imipramin, Lofepramin• Analgetica, Antipyretika, Antirheumatika: Diclofenac, Ibuprofen,• Starke wirksame Analgetica: Pentazocin• Zentrale Stimulantien: Bemegrid, Nicethamid, Pentetrazol, Theophyllin• Hormone und Antagonisten:Danazol, Gestagene, Estrogene, Spironolacton• Orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ: Glibenclamid• Antibiotika, Chemotherapeutika:Chloramphenicol, Chloroquin und Derivate,Cotrimoxazol, Dapson, Griseofulvin, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin, Rifampicin,Sulfonamide• Diverse: Clonidin, Dimenhydrinat, Ergotamin
- Effekte des Alters in der pharmakologie • Bei der renalen Ausscheidung: Die Nierenleistung nimmt mit dem Alter stetig ab. 50Jahre ist 75 % Nierenleistung-. Man muss sich die Creatinin-Clearance anschauen, undberücksichtigen, daß Nierenerkrankungen häufiger werden. Bei der Biotransformation von Pharmaka• Neugeborene und alte Patienten: Verteilungsvolumen ist bei beiden Bevölkerungsgruppenanders. Alte Leute haben großen Fettanteil, der Anteil von lipidlöslichen Substanzen isthöher, der von polaren Substanzen nierdrieger. Variationen der Empfindlichkeit in Abhängigkeit vom Alter• Neugeborene• Alte Patienten
- Kumulation von Arzneistoffen Kumulation tritt dann auf, wenn das Dosierungsintervall t kleiner ist alsdie Eliminations-HWZ. Unter diesen Vorraussetzungen kumuliert jede Substanz. Man spricht aber definitionsgemäß dann von kumulierenden Substanzen,wenn auch bei wenigen Applikationen pro Tag (1 bis 2) dieSubstanzkonzentration zunimmt. (Benzodiazepin, Digitoxin). Beeinflußung: Dosiserhöhung (nichtgünstig)Verzögerte Freisetzung (Depot, Retard)Verzögerte Elimination (Probenezid)
- Startdosis Bis zum Erreichen des Steady-State-Levels kann es je nach Halbwertszeitdes jeweiligen Arzneistoffes sehr lange dauern. Um sehr schnell erwünschtePlasmaspiegel zu erreichen, kann daher zu Beginn der Therapie eineStartdosis (loading dose) verabreicht werden, mit deren Hilfe die SteadyState-Konzentration CPss unverzüglich erreicht wird
- Gründe für nichtlineare Kinetik Resorption First-Pass Effekt Plasmaeiweißbindung Bindung an Erythrozyten Metabolisierung Renale AusscheidungTubuläre Sekretion Tubuläre Rückresorption
- terminale Halbwertszeit Es gibt auch Stoffe mit drei Halbwertszeiten, z.B. POPs = persistent organic pollutants (Dioxine, PCBs etc), die sich nach der ersten Umverteilung (ß-Phase) langsam in das Fettgewebe umverteilen und dann nur noch sehr langsam eliminiert werden (gammaPhase-Wochen und Monate).