Pharmazeutische Chemie (Fach) / Grundwissen (Lektion)

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• Multiple Sklerose Die multiple Sklerose (MS), auch als Encephalomyelitis disseminata (ED) bezeichnet, ist eine chronischentzündliche Erkrankung, bei der die Markscheiden (= Myelinscheiden = elektrisch isolierende äußere Schicht der Nervenfasern) im zentralen Nervensystems (ZNS) angegriffen sind. Die Ursache dieser sog. Entmarkungserkrankung ist trotz großer Forschungsanstrengungen noch nicht geklärt. Sie ist neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Krankheiten bei jungen Erwachsenen und von erheblicher sozialmedizinischer Bedeutung. Bei der multiplen Sklerose entstehen in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark verstreut vielfache (multiple) entzündliche Entmarkungsherde, die vermutlich durch den Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze verursacht werden. Die Krankheit ist nicht heilbar, der Verlauf durch verschiedene Maßnahmen oft günstig beeinflußbar. Entgegen der landläufigen Meinung führt die multiple Sklerose nicht zwangsläufig zu schweren Behinderungen. Auch viele Jahre nach Beginn der Erkrankung bleibt die Mehrzahl der Patienten noch gehfähig.
• Multiple Sklerose Die multiple Sklerose (MS), auch als Encephalomyelitis disseminata (ED) bezeichnet, ist eine chronischentzündliche Erkrankung, bei der die Markscheiden (= Myelinscheiden = elektrisch isolierende äußere Schicht der Nervenfasern) im zentralen Nervensystems (ZNS) angegriffen sind. Die Ursache dieser sog. Entmarkungserkrankung ist trotz großer Forschungsanstrengungen noch nicht geklärt. Sie ist neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Krankheiten bei jungen Erwachsenen und von erheblicher sozialmedizinischer Bedeutung. Bei der multiplen Sklerose entstehen in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark verstreut vielfache (multiple) entzündliche Entmarkungsherde, die vermutlich durch den Angriff körpereigener Abwehrzellen auf die Myelinscheiden der Nervenzellfortsätze verursacht werden. Die Krankheit ist nicht heilbar, der Verlauf durch verschiedene Maßnahmen oft günstig beeinflußbar. Entgegen der landläufigen Meinung führt die multiple Sklerose nicht zwangsläufig zu schweren Behinderungen. Auch viele Jahre nach Beginn der Erkrankung bleibt die Mehrzahl der Patienten noch gehfähig.
• Physikochemische Parameter • Aktivität hängt im Wesentlichen von 2 Prozessen ab: – dem Weg des Wirkstoffes bis zum Wirkort– der Wechselwirkung mit dem Zielsystem • zur Erreichung des Wirkortes muss der Wirkstoff mit  lipophilen (Membran) und mit hydrophilen (Cytoplasma)  Phasen wechselwirken • nur ein ausgewogenes Verhältnis Lipophilie/Hydrophilie  führt zu optimalem Ergebnis
• Lipophilie – beschreibt Potential einer Substanz, sich in Membrane  zu verteilen – mehr als 70% aller QSAR-Gleichungen enthalten einen  Term für Lipophilie, – Abhängigkeit Lipophilie/biologische Aktivität oV nichtlinear (H. Kubinyi: bilinear) – Bestimmung und Berechnung ist „never ending story
• Lipophilie Definition • meist wird der logP verwendet • Standard ist 1-Oktanol/Wasser • stab Wasser besser Puffer pH = 7.4 • auch andere Lösungsmittel möglich P = [Ocatanol]/[Wasser] Bestimmung – shake flask– HPLC – Berechnungen
• Sirius pH-metrische Methode zur bestimmung des log p
• Sirius pH-metrische Methode zur bestimmung des log p
• Sirius pH-metrische Methode  zur bestimmung des log p 0.5 – 1.0 mg Substanz werden in einem ZweiphasensystemWasser-Oktanol gelöst und #triert (pH-Bereich 2-12)
• HPLC für log p – vor allem reversed-phase HPLC-Säulen verwendet – eigentlich Bestimmung des logkw– direkte Bestimmung meist nicht möglich, da man Wasser als Eluent verwenden müßte– Verwendung organischer Modifier in unterschiedlichen Konzentra#onen und Extrapolation des logk´-Wertes auf 0% organischen Modifier logkw– logkw ist proportional zu logP – Beziehung zwischen logk´ und %organischem Modifier ist nicht immer linear – bei sehr lipophilen Substanzen sehr lange Retentionszeiten • maximal 50-60% Wasser verwendbar • sehr breite Peaks • kurze Säulen verwenden! – vor allem mit Autosampler viele Verbindungen in kurzer Zeit bestimmbar
• Berechnungen log P – sehr viele Methoden und Algorithmen publiziert: • Inkrementmethoden• Atom-basierte Methoden • Regressionsmodelle • neuronale Netze – absolute Werte weichen oV stark von gemessenen Werten ab – rela#ves Ranking innerhalb einer Strukturklasse sehr gut – meist sehr rasch – Inkrementmethode: Ermiblung von Subs#tuentenkonstantenfür den Beitrag einer Gruppe zur Lipophilie; – π: Hansch; ClogP π = logPX - logPH = log(PX/PH) • Inkrementmethoden (Hansch, Ghose, Rekker) – Nachteil von Inkrementmethoden: komplexe funk#onelle Gruppen oder Heterozyklen oV nicht parametrisiert • Atombasierte Modelle (Methode nach Broto) – jedes Atom bekommt einen bestimmten Beitrag • Regressionsmodelle (Moraguchi) – zusätzlich zu Atombeiträgen noch Regressionsmodell verwendet; auch Werte verschiedener Substanzklassen vergleichbar
• Elektronische Effekte Hammett-Gleichung Hammett-Gleichung: – elektronische Einflüsse (sowohl induktive wie auch  Resonanzeffekte) eines Satzes von Substituenten sind auf  verschiedene chemische Reaktionen ähnlich – wenn man Substituenten in einer Standardreaktion je nach  Geschwindigkeit der Reaktion Werte zuordnet, sollte es  möglich sein, die Geschwindigkeit einer neuen chemischen Reaktion abzuschätzen misst man für eine Reihe von Substituenten Ka und k, so  erhält man in einer doppelt-logarithmischen Darstellung  eine Gerade (Ausnahme: ortho-Substituenten) • log k = ρ log Ka + C • für R = H: log k0 = ρ log K0 + C • log k/k0 = ρ log K/K0 og k/k0 = ρσ• ρ: Reaktionskonstante • σ: Substituentenkonstante Sigma-Hammett Konstante σ – hängt von elektronischen Eigenschaften und Stellung des Substituenten ab – σ von H ist 0; Einfluss daher immer relativ zu H – je stärker elektronenziehend, desto positiver ist σ– die σ-Konstante für meta-Subs#tuenten resultiert aus deren induk#ven Effekten, während für para-Substituenten die S umme a u s i n d u k ti ve n u n d Re s o na n ze ffe k te n ausschlaggebend ist – σmeta und σpara sind unterschiedlich!
• Lipinski Regel - Rule of Five • Lipinski untersuchte grundlegende Eigenschaften von Arzneistoffen; schlechte Bioverfügbarkeit wenn: – Molekulargewicht: > 500 – ClogP > 5.0 (MlogP > 4.15) – H-Brücken Donoren: > 5 – H-Brücken Akzeptoren: >10 • Abschätzung der Bioverfügbarkeit • Substanzen außerhalb der Bereiche können trotzdem gute Arzneistoffe sein!
• BCS Klassifikation Class 1 Transporter Effects minimal Class 2: Mehr Efflux Transporter Class 3: Merh Absorption Class 4: Absorption und Efflux sind wichtig
• Distribution einer AS • Vascular Permeabilität• Regionaler Blutstrom• Perfusionsrate• PlasmaproteinbindungHoch: Leber, Herz, NierenNiedrig: Muskel, Fett, Gehirn
• Überwinden der BHS Bluthirnschranke • geeignete Lipophilie• vermeide Efflux Transporter– P-glycoprotein• Hijack uptake Transporter– Aminosäuren, Nukleinsäuren,Zucker
• CYP Inhibition beeinflusst..... • beeinflusst AUC• Beeinflusst Aktivität• Toxizität• Polypharmakologie• Dosisanpassung
• CYP induction beeinflusst • beeinflusst AUC• Beeinflusst Aktivität• Toxizität• Polypharmakologie• Dosisanpassung
• Toxizitäten • Chemische Toxizität• Target-basierte Toxizität– off targets– (fehlende Selektivität)• Drug-drug Interaktionen– CYPs– Transporter
• Chemische Toxizität Substructures related to toxicity• Show chemical reactivity• Often mutagenic and cytotoxic• Sometimes used in tumor therapy
• Toxicity Prediction • Machine learning (toxic/non-toxic)• Substructures for chemical toxicity• Target-based prediction (hERG)• Livertox Workspace

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