Pharmazeutische Chemie (Fach) / Grundwissen (Lektion)

rg

Diese Lektion wurde von blob24 erstellt.

Lektion lernen

zurück  |  weiter 1 / 2

• molekulare Eigenschaften - Konformation- Volumen & Oberfläche- Ladungsverteilung- Hydrophilie / Lipophilie- pKa- Löslichkeit
• Wirkstoffentdeckung • Zufall -> Penicillin• Mimikry (Vorbild aus der Natur) -> Morphin• Metabolismus -> Sulfanilamid• Nebenwirkung in klinischer Prüfung -> Sulfanilamid• Hit aus Library Screening (HTS) • Hit aus in silico Screening (VS)• Drug-repurposing
• Physikochemische Eigenschaften ? • Molekulargewicht / Volumen• Löslichkeit                 log s• Verteilungsverhalten  log P• Acidität / Basizität     pKa• Aromatizität• Chiralität
• Löslichkeit Abhängigheit • Abhängigheit von der Anzahl an- polaren Gruppen (OH, SH, NH …)- unpolaren Gruppen (Alkyl, Aryl …)• Löslichkeit in polaren oder apolaren LM• Für Arzneistoffe: gewisse Balance zwischen hydrophilen/polaren Gruppen und lipophilen/apolaren Gruppen wichtig• Löslichkeit in wässrigem Medium abhängig vom pH Wert des Mediums / pKa Wert des Moleküls
• log P Für orale Verfügbarkeit -2 < log P < 5
• Viruskapsid Formen? – linear – zirkular– segmentiert
• Baltimore Classification Einteilung der Viren – I: dsDNA Viren– II: ssDNA Viren– III: dsRNA Viren– IV: (+)ssRNA Viren– V: (-)ssRNA Viren– VI: ssRNA-RT Viren– VII: dsDNA-RT Viren
• Nomenklatur von Viren A/Fujian/411/2002 (H3N2) Virus-type Geographischer Urspung Stammnummer Jahr der Isolierung Virus-subtyp
• – Hepatitis A • Leberentzündung, heilt spontan aus • Übertragung: fäkal-oral, verunreinigtes Trinkwasser, Muscheln …
• Hepatitis B • häufigste Virusinfek7on, weltweit >350 Mio infiziert • ca 30% der Weltbevölkerung hat An7körper (überstandene Infek7on) • Chronische Hepa77s -> Leberzirrhose -> Leberzell-Carcinom • Therapie schwierig, daher Impfung empfohlen • Übertragungswege: Parenteral, über Körperflüssigkeiten, die in Hautverletzungen eindringen (GV, gebrauchte Inj.-Nadeln, Tätowierungen, Piercing, Rasierapparate, Nagelscheren etc.) • Gefahr für medizinisches Personal
• – Hepatitis C • Übertragung wie Hepa77s B • ca 130 - 200 Mio weltweit infiziert• keine Immunisierung möglich• Therapie: – Ribavirin in Kombina7on mit Interferon α-2b– Zusatz spezieller Protease-Hemmer Boceprevir oder Telaprevir
• Daclatasvir - hemmt die HCV-NS5A Polymerase- unterbricht die virale Replikation ALLER Genotypen- Interferon-freie Therapie
• Dengue-Virus • (+)ssRNA Virus, Familie Flaviviridae • 4 Subtypen (DEN 1 - 4) • Übertragung – Stechmücken (Aedes) – Reservoir sind Affen und Menschen (Ballungsräume) • Vorkommen – in über 100 Ländern in Afrika, Amerika, SO-Asien und Pazifik – Lt. WHO mind. 100 Mio Dengue-Infek7onen pro Jahr • Weder Impfung noch Pharmakotherapie zur Verfügung • Symptoma7sch: Fiebersenkung – Achtung: keine Salicylate wg. erhöhter Blutungsneigung (hämorrhagisches Fieber)
• Chikungunya Virus • (+)ssRNA, mit Hülle • Familie Togaviridae (Ga\ung Alphaviren) • Gene7sche Subtypen – Westafrika, Zentralafrika, Ost- und Südafrika, Indischer Ozean, Asien • Übertragung – Insekten • Aedes aegyp7 („Gelbfiebermücke“) • Aedes albopicta („Asia7sche Tigermücke“) – Chikungunya = „der gekrümmt Gehende“ (Makonde-Spr.) – Inkuba7onszeit von ein paar Tagen – Hohes Fieber – Gelenksschmerzen (!!) • vor allem Handgelenke sind betroffen • Erkrankte reagieren sehr empfindlich auf Druckschmerz • Erkrankte können sich durch die Schmerzen kaum aufrecht halten – Myalgie – Kopfschmerz, Übelkeit, Schwindel • Während des Ausbruchs auf Reunion wurde das Fieber auch in Zusammenhang mit Lymphopenie, Hepa77s und Enzephali7s gebracht
• BIOISOSTERIE Zwei Moleküle werden als bioisoster bezeichnet, wenn sie einen biologisch vergleichbare Wirkung „in vivo“ (im lebenden System) zeigen und isoster sind. • Ziel: bioisostere Verbindungen können verbesserte pharmakologische Ak#vität,erhöhte Bioverfügbarkeit, erhöhte Selek#vität für den Rezeptor, ein verringertesNebenwirkungsprofil aufweisen, einem veränderten Metabolismus unterliegen etc.
• Bioisostere Modifika-onen können 4 Parameter beeinflussen: 1. Chemische Struktur: Molekülgröße, Konforma2on, Bindungswinkel(rela2ve Geometrie muss erhalten bleiben; Beispiel „ScaffoldHopping“)2. Rezeptorinterak-on: wenn die modifizierte Gruppe direkt mit demRezeptor/Enzym interagiert, spielen Molekülgröße, elektronischeEigenschaNen, Säurekonstante (pKa), chemische Reak2vität, undWasserstoQrückenbildungskapazität einen wich2ge Rolle3. Pharmakokinetik: für die Op2mierung der Absorp2ons-, Transport-,und Exkre2onsrate spielen Lipophilie, Hydrophilie,WasserstoQrückenbildungskapazität, und pKa eine entscheidendeRollen4. Metabolismus: wenn die modifizierte Gruppe direkt in denMetabolismus involviert ist spielt die chemische Reak2vität einegroße Rolle
• Klassische Bioisostere Sterisch und elektronisch sehr ähnlichefunk2onelle Gruppen (z. B. die Halogenide -F, -Cl, -Br, -I, sowie die Cyanogruppe -CNdie jeweils eine freie Bindung belegen)
• Nicht-Klassische Bioisostere Austausch der Gruppen ist wesentlich komplexer(oft unterschiedliche sterische und elektronischeEigenschaften)
• Multi-Parameter Op$mierung • Wenn die Stärke pharmakologischen Wirkung erhalten/verbessert bleiben/werden soll undgleichzeitig andere Parameter optimiert werden sollen (Löslichkeit, Metabolisierungsrate, Toxizität etc.) = Multiparameter Optimierung• Explora;on des chemischen Raums (1060 mögliche Arzneistoff-ähnliche Moleküle)• Verständnis des lokalen Struktur-Aktivitäts-Prinzips (SAR) erhöhen durch einzelne, spezifischeVeränderungen
• Phasen im AM-Metabolismus • Funktionalisierungsreak%onen (Oxida%on, Reduk%on, Hydrolyse):Wasserlöslichkeit wird erhöht (Phase I - Reak%onen)• Konjuga%onsreak%onen mit kleinen polaren Molekülen (Glucuronsäure, Schwefelsäurebzw. Sulfat, Acyl- oder Acetylrest, Aminosäuren, Methylgruppe, Glutathion):von Bedeutung wenn im Phase-I-Metabolismus reak%ve Produkteentstanden sind, die der Organismus aufgrund einer noch immer zu geringenWasserlöslichkeit nicht entsorgen kann. (Phase II - Reak%onen)• Elimina%on durch Transporter (Phase III - Reak%onen): Export der Fremdstoff-Konjugatemit Hilfe von Transportproteinen oder Effluxpumpen aus der Zelle (ABCTransporter); aber auch der finale Export aus dem Organismus wird so bezeichnet.
• bei konstantem Druck ist die..... Enthalpieänderung eines Systemsgleich der übertragenen Wärmemenge exotherme Reaktionen führen zu einer Enthalpiabnahme,endotherme Reaktionen zu einer Enthalpiezunahme
• Formel freie Enthalpie ΔG = - TΔSges ΔG = −RT ln K
• Das Chemische Gleichgewicht Bei konstanter Temperatur und konstantem Druck zeigt eineReaktionsmischung das Bestreben, ihre Zusammensetzung so lange zuändern, bis ihre Freie Enthalpie ein Minimum erreicht hat
• Formel Reaktionsquotient Q Q= cProdukt/cEdukt
• Im Gleichgewicht hat der Reaktionsquotient Q einen bestimmten Wert, den man als .....bezeichnet Gleichgewichtskonstante K
• Die Freie Reaktionsenthalpie ΔRG = (cµC + dµD) – (aµA + bµB)
• wenn ΔRGΘ < 0, dann ist K...... >1
• Ligand-Rezeptor Wechselwirkung Energie Ebinding = Erec−lig − ΔGsolv,lig − ΔEcon,lig −TΔS − Eind. fit
• • je größer die Affinitätskonstante K, desto größer ist die Affinität..... des Wirkstoffes zu Rezeptor
• • Kräfte, die für den Wirkstoff-Rezeptor Komplex verantwortlich sind: – kovalente Bindung– ionische Wechselwirkung– Dipol-Dipol-Wechselwirkung– Wasserstoffbrücken-Bindungen– Charge-Transfer Komplexe– hydrophobe Wechselwirkungen– van der Waals Wechselwirkungen
• Kovalente Bindung • bei weitem stärkste Bindung (40 - 110 kcal/mol)• irreversibel (Enzym muss neu synthetisiertwerden); neues Konzept: kovalente reversible inhibitoren
• Ionische Wechselwirkung 2 Ladungen (q1, q2) im Abstand r können sich gemäß CoulombschenGesetz anziehen oder abstoßen V (potentielle E)=q1*q2/4πεr
• Dipol-Dipol Wechselwirkung • Bindungen des Typs C-X, wobei X ein elektronegatives Atom ist (z.B. O, N, Hal), zeigeneine asymmetrische Elektronenverteilung• es entsteht ein Dipol• Dipole in einem Wirkstoffmolekül können von Ionen (Ion-Dipol Wechselwirkung) oder vonanderen Dipolen (Dipol-Dipol Wechselwirkung) des Rezeptors angezogen werden, wenn sieentgegengesetzt geladen und passend ausgerichtet sind µ = ql Ein Dipol besteht aus zwei durch einen Abstand lvoneinander getrennten Ladungen q und –q. Das Produkt qlwird als elektrisches Dipolmoment µ bezeichnet:
• Wasserstoffbrücken-Bindung • gehören eigentlich zum Typ der Dipol-Dipol Wechselwirkung zwischen einem Proton derGruppe X-H (X ist ein elektronegatives Atom) und einem weiteren elektronegativen Atom Y miteinem freien Elektronenpaar• H-Brücken sind z.B. zur Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität von α-Helix und β-Faltblatt Konformationen in Peptiden und Proteinen essentiell• oft ist auch ein Wassermolekül als Überbrückung vorhanden Die potenzielle Energie einer Wasserstoffbrücke ist vom Winkel abhängig;Wenn die Atome auf einer Linie sind, ist V = -19 kJ mol-1
• Charge-Transfer Komplexe • n ä h e r t s i c h e i n M o l e k ü l m i t g u t e nElektronendonor-Eigenschaften einem Molekülmit guten Elektronenakzeptor-Eigenschaften, sokann der Donor einen Teil seiner Ladung auf denAkzeptor übertragen • Elektrononedonoren: enthalten π-Elektronen;Alkene, Alkine, aromatische Systeme mitelektronenschiebenden Substituenten, Gruppenmit freien Elektronenpaaren (Tyrosin, Carboxylatvon Aspartat) • Elektronenakzeptoren: enthalten elektronenarmeπ-Orbitale; Alkene, Alkine, Aromaten mitelektronenziehenden Substituenten (Cystein)
• Hydrophobe Wechselwirkung • in der Umgebung apolarer Gruppen unterliegen die Wassermoleküle einer Art Selbstorganisation• nähern sich zwei apolare Gruppen, so gehen die Wassermoleküle teilweise in einen ungeordneten Zustand über, da in Summe weniger Moleküle für eine gemeinsame Hydrathülle notwendig sind• der Energiegewinn (ΔS) führt zu einer Stabilisierung des Komplexes der beiden Moleküle (Wirkstoff - Rezeptor)
• Van der Waals Dispersionskräfte • Atome apolarer Moleküle können vorübergehend eine asymmetrische Elektronenverteilung zeigen, was zu einem temporären Dipol führt• im Verlauf der Annäherung von zwei Molekülen induziert der temporäre Dipol einen gegensätzlich orientierten Dipol im zweiten Molekül• die daraus resultierende intermolekulare Wechselwirkung nennt man van der Waals Kraftoder London Kraft (sehr schwach: 0.5 kcal/mol)
• Gesamtwechselwirkung Ligand rezeptor Anziehung: V = - C/r6C: hängt von der Natur der Moleküle abAbstoßung: V = + C*/r12C: hängt von der Natur der Moleküle ab
• Mikrokalorimetrie – jede (chemische) Reaktion ist mit Aufnahme oderAbgabe von Wärme verbunden (Enthalpie ΔH derReaktion) – Wärmeabgabe/-aufnahme während einer Reaktion kannals Temperaturänderung gemessen werden – die produzierte Wärmemenge ΔH ist proportional zurAnzahl der reagierenden Moleküle– Wärmemenge sehr gering; im µCal Bereich • Mikrokalorimeter– zwei Zellen zu je 1 - 1.5 ml Volumen– beide Zellen sind thermostatisiert und isoliert;Temperatur des Mantels wird konstant gehalten(isotherme Bedingungen)– Referenzzelle wird schwach geheizt (20µW; entspricht30-60 x 10-3 °C/Std.)– Probenzelle wird feedback-kontrolliert aufgeheizt,sodass sie dieselbe Temperatur wie die Referenzzelleaufweist – konstanter Strom (J) heizt Referenzzelle– Stromstärke wird als Funktion der Zeit (t) registriert– läuft in Probenzelle eine Reaktion ab und wird dabei:• Wärme frei, so wird der Strom J durch den feedbackMechanismus gedrosselt• Wärme aufgenommen, muss der Heizstrom verstärkt werden– Veränderung der Stromstärke wird als positiver odernegativer Peak registriert
• • Isotherme Titrationskalorimetrie (ITC) – die Probenzelle ist an eine motorgetriebeneHamiltonspritze angeschlossen, über die kleineAliquots (5 - 10µl) des Liganden zugesetzt werden – wenn Ka und ΔHb experimentell bestimmt werden, können ΔGund ΔS berechnet werden:• -RTlnKa = ΔGb = ΔHb - TΔSb• ΔSb = ΔHb/T + RlnKa– Beiträge von ΔS und ΔHb zu ΔG erlauben Aussagen über dieReaktion: enthalpiegetrieben (z.B. H-Brücken, Dipol-Dipol,Coulomb) oder entropiegetrieben (Hydratation/Dehydratation)• ΔSb positiv: Ligand verdrängt Wassermoleküle aus Bindungstasche• ΔSb negativ: Flexibilität von Seitenketten wird eingeschränkt
• Neurodermitis: Neurodermitis ist eine Erkrankung des allergischen Formenkreises.75 % der Erkrankungen beginnen im 1. Lebensjahr, 95 % bis zum 10. Lebensjahr.Jedes Kind hat ein Risiko von 15 % daran zu erkranken.Ursache:die TH2-T-Zellen sind überaktiv und produzieren zuviel CytokineDadurch werden auch die B-Zellen zur Überaktivität getrieben:sie bilden vermehrt das entzündungs- und allergieauslösende IgE.Früher: Cortisontherapie
• TOR-Inhibitoren mTOR (mammalian target of rapamycin) ist eine Serin-Threonin-Kinase, die im Cytoplasma lokalisiertist und in gesunden Zellen als zentraler Regulator von Zellwachstum und -metabolismus fungiert.Extrazelluläre Einflüsse wie Wachstumsfaktoren steuern über eine Signaltransduktion die Aktivierung vonmTOR, das die Biosynthese einiger Proteine stimuliert.Daher ist mTOR für wichtige zelluläre Prozesse notwendig und steuert dadurch Wachstum,Nährstoffaufnahme und Proliferation der Zellen.Durch Überaktivierung von mTOR kommt es zum Versagen verschiedener Kontroll-mechanismen unddamit zur Überproduktion von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren und damit zur gesteigertenProliferation sowie zu einem Verlust von Tumorsuppressor-Genen.Daher sind mTOR-Inhibitoren zur Therapie bestimmter Tumore, wie das Nierenzellcarcinom geeignet,da Zellcyclus, Angiogenese und Metabolismus der malignen Zelle blockiert werden).Da mTOR-Inhibitoren auch die Vermehrung von T-und B-Lymphocyten hemmen,unterdrücken sie die Immunantwort und werden daher als Basis-Immunsuppressivabei Nieren- und Herz-Transplantationen verwendet, um Organabstossungen zu verhindern
• SIROLIMUS Aus einem Bodenpilz der Osterinsel ("rapa nui")erstmals isoliert, 31 gliedriger LactonringHerstellung:aus Kulturen von Streptomyces hygroscopicumBasis-Immunsuppressivum insbesonders zurNierentransplantation zur Vermeidung derOrganabstossung.(Österreich 1999: 40 Lebendspender (Verwandte),381 Nieren von Verstorbenen)Besonders vorteilhaft ist die geringe Nierentoxizität.Tacrolimus ist nierentoxisch, sodaß nach 5 Jahrendas Transplantat nur mehr 70 % seinerFunktionsfähigkeit besitzt.
• EVEROLIMUS: Vorteil:orale Kinetik im Vergleich zu Sirolimus verbessert !Indikation: Herz- und Nierentransplantationensynergistische Kombinationen:- Cyclosporin- Tacrolimus (Calcineurinhemmer)- Sirolimus und Everolimus (TOR-Inhibitoren)Wirkstoffe mit unterschiedliche Wirkungsmechanismen !die Nebenwirkungen addieren sich NICHT !
• TEMSIROLIMUS: Wirkung: Tumorhemmend !hemmt Angiogenesefaktoren sowie mTOR,welches Proteine durch Phosphorylierung aktiviertIndikation: Fortgeschrittenes Nierenzellen-Ca!Dosierung: 1 x 10 mg täglich
• 5-HT Rezeptoren Alle sind G-Protein gekoppelt, außer dem 5-HT3-Rezeptor, der ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal ist und bisher nur an Neuronen festgestellt wurde. Die anderen Rezeptoren kommen auch extraneural vor. Neuronal gespeichertes 5-HT wirkt als NeurotransmiVer und ist im Gehirn und im gesamten GastrointesWnal-Trakt zu finden.  Extraneuronales 5-HT wird von Thrombozyten freigesetzt und verursacht lokale VasokonstrikWon im Rahmen der primären Hämostase. Unabhängig von seinem Vorkommen wird 5-HT in Granula gespeichert und auf einen entsprechenden Reiz aus diesen freigesetzt und an spezifischen Rezeptoren gebunden.
• Ryanodin-Rezeptoren RyR sind in der Membran des  Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) von Herzmuskelzellen und  Skelettmuskelzellen lokalisiert. Sie sind für die Freisetzung von Ca2+ Ionen verantwortlich, die für die Muskelkontraktion notwendig sind und  aus den Sarkoplasmatischen Speichern in das Cytosol freigesetzt werden. Dantrolen bewirkt eine teilweise Blockade von RyR1 und RyR2
• Maligne Hyperthermie: (= Narkose-Hyperthermie-Syndrom) Eine sehr seltene, lebensbedrohliche Komplikation einer Narkose. Es kommt zu einer metabolische Myopathie, der ein genetisch determinierter Defekt der intrazellulären Ca2+-Homöostase zugrunde liegt und die bei disponierten Patienten durch volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien ausgelöst werden kann. Durch die unkontrollierte intramuskuläre Freisetzung von Ca2+-Ionen über funktionell veränderte sarkoplasmatische Ca2+-Kanäle kann sich innerhalb kürzester Zeit eine lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung entwickeln. Die Symptomatik ist sehr variabel und umfasst Muskelstarre, Herzrasen, eine erhöhte Produktion von CO2 und Temperaturerhöhung bis hin zur Übersäuerung des Körpers sowie Stoffwechsel- und Organversagen, die letztlich zum Tod führen können. Durch sofortige Unterbrechung der Narkosemittel-Zufuhr und Behandlung mit dem Wirkstoff Dantrolen kann eine maligne Hyperthermie wirksam behandelt werden.
• BOTULINUSTOXIN 2. Präsynaptisch wirkende Muskelrelaxantien Ursprünglich nur toxikologisch interessant, in den letzten Jahren auch klinisch relevant. Toxin aus dem anaeroben Bazillus Clostridium botulinum. LD50 = 0,1 ng/kg. Toxischste Substanz, seit 120 Jahren bekannt. Toxin ist lichtempfindlich und theromolabil (5 Min. bei 100°), weiters empfindlich gegen Alkalien und Schütteln: Scherkräfte „zerbrechen“ das Molekül Indikationen: Strabismus, Blepharospasmen (Lidkrämpfe: 1 Inj./4 Monate), spastische Dysphonie (Spasmus der Larynxmuskulatur), hemifaciale Spasmen, Torticollis spasmodicus. Äußerst vorsichtige Anwendung minimalster Dosen ! Struktur und Wirkungsmechanismus: Man kennt heute 7 Botulinustoxine: A - G, MG ~150.000, 2 Proteinketten, 1 Disulfidbrücke. Eine Kette bindet an die Nervenzelle und ermöglicht dadurch der zweiten Kette den Eintritt in das Zytoplasma. Diese hat Zink-Protease-Aktivität mit hoher Spezifität. Durch Spaltung von Proteinen der Membran der Acetylcholin-speichernden Vesikel funktioniert die Exozytose nicht mehr und Acetylcholin kann nicht mehr in den synaptischen Spalt abgegeben werden. Wirkung: Blockiert die Freisetzung von Acetylcholin aus cholinergen Nervenendigungen und führt damit zu einem Ausfall parasympathischer Fasern und voluntarischer Nerven in der quergestreiften Muskulatur. Anwendung: Zur Lähmung von Muskeln, die nicht gebraucht werden: Zur Beseitigung von Stirnfalten und Krähenfüßen. Wirkung hält 3 - 6 Monate an. Risiko: Lähmungen, unnatürlicher Gesichtsausdruck. Sollte nur von erfahrenen Spezialisten angewendet werden.
• ZENTRAL ANGREIFENDE MUSKELRALAXANTIEN Spinal angreifend. Sie sollen den circulus vitiosus zwischen Schmerz und schmerzbedingter Bewegungseinschränkung unterbrechen. Indikationen: Schmerzhafte Verspannungen der Skelettmuskulatur, verursacht z.B. durch Bandscheibenschäden oder rheumatische Erkrankungen; Spastische Paresen (unvollständige Lähmungen), z.B. Morbus Little oder MS. Cave: Meist sedierende Wirkung, vermindertes Reaktionsvermögen. Strukturell sehr heterogen, Gemeinsamkeit: Chlorsubstituierter Benzolring (Lipophilie).

zurück  |  weiter 1 / 2