Biologie 1 (Fach) / Püschel (Lektion)

Grundlagen der Genetik

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• Für die stabile Vererbung von Chromosomen sind 3 Elemente notwendig: "Origins of Replication" Initiation der Replikation Centromer: Verteilung bei der Zellteilung Telomere: Schutz der Enden
• Chromatin Nucleosom: DNA + Histon-Oktamer Histon-Oktamer: je zwei Kopien von Histon H2A Histon H2B Histon H3 Histon H4    
• Replikons DNA Replikation in Eukaryotenerfolgt in Abschnitten: Replikons Replikation in Eukaryoten: Chromatin
• Organisation der DNA zu Chromosomen Eukaryotische Genome: in mehrere Chromosomen unterteiltChromosom: eine lineare DNA mit mehrerenOrigins of replication (Replikons) Chromosomen: DNA durch Histone und andere Proteine zum Chromatin verpackt Centromere und Telomere:Stabilität und Vererbungvon Chromosomen
• Telomere schützen die Chromosomen vor: Fusion mit anderen Chromosomen Erkennung als beschädigte DNA Telomere enden mit einer t-Loop Struktur ((TTGGGG)n)  
• Telomerase Polymerase mit zwei Untereinheiten: Protein (TERT: Telomerase Reverse Transkriptase) RNA (TER: Telomerase RNA) Telomerase RNA: Template zur Synthese des 3'-Überhangs der Telomere TERT: RNA-abhängige DNA-Polmerase    
• Organisation des Genoms - "single copy" Sequenzen: 1) Protein-kodierende Gene 2) Gene für rRNA, tRNA, andere "kleine" RNAs 3) nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) 4) nicht transkribierte Sequenzen - Repetitive Sequenzen: wiederholte Sequenzelemente: ähnlich aber nicht identisch - hochrepetitive Sequenzen (auch Satelliten-DNA genannt)Hunderte von Repeatsan einigen Stellen des Genom konzentriertwie Centromere - mittelrepetitive Sequenzenz.B. Telomerez.B. Gene für tRNAz.B. Transposons  
• Genstruktur: Eukaryonten Intron = Abschnitt des Primärtranskriptes, das durchSpleissen entfernt wird und nicht Bestandteilder reifen mRNA ist Exon = Abschnitt des Primärtranskriptes, dasBestandteil der reifen mRNA ist   Introns werden nach der Transkription durchs Spleißing entfernt. Zudem bekommt die prä-mRNA noch eine CAP und einen PolyA-Schwanz
• Transponson mobiles genetisches ElementInsertion an beliebigen Stellen des Genoms nicht-replikative TranspositionTransposon als Einheit bewegt, Zahl Transposons konstant replikative TranspositionTransposon kopiert, Zahl Transposons steigt Retrotransposon:Transposons, die sich durch Reverse Trankription verbreiten  
• Retrovirus Aufbau eines Retrovirus: gag (gruppenspezifisches Antigen):Bestandteile des Viruskernsenv (envelope):Glykoproteine der Membranhüllepol (polymerase):Reverse Transkriptase, Integrase   Retroviren: RNA-VirenRNA Genom in DNA umgeschrieben: RNA Genom →(Reverse TranskriptionIntegration)→  integrierter Pro-Virus → (Transkription durchRNA-Polymerase der Zelle) →neue virale Genome - mRNA zur Produktion viraler Proteine Retroviren: RNA-Virenin doppelsträngige DNA umgeschrieben(Reverse Transkriptase)integrieren in das WirtsgenomEinige repetitive Sequenzen entstehendurch reverse Transkription
• Immunoglobuline: V-D-J Rekombination Immunoglobulin: 2x schwere Kette + 2x leichte Kette Besteht aus einer: variablen Region und einer konstanten Region -> Hypermutation: Die V-D-J- Regionen der Schwerenkette bilden eine sehr große vielfalt: V(100) x D(30) x J(6) = 100^30^6 Kombinationen  
• Mitochondrien und Chloroplasten mehrere Kopien ihres GenomsMitochondrien: 2 - 10 Kopien (10 kb - 2 Mb)Chloroplasten: 30 - 1000 Kopien (120 - 160 kb)darunter Gene für:tRNAs, rRNA, Proteine -> eigene Translation Das Genom kodiert nur für kleinen Teilder Proteine der Organellen
• Cohesin Cohesin bildet einen Komplex, welcher die Chromatiden zusammenhält, in der Metaphase ist nur noch ein Komplex über, dieser wird dann von einer Separase getrennt, und die Chromatiden können zu den Polen wandern
• Kontrolle des Zellzyklus zentraler Regulator koordiniert alle Prozesse des Zellzyklus: 1. Cyclin-abhängige Proteinkinasen (Cdk) 2. Cycline Cdk ist normalerweise inaktiv, bindet jedoch Cdk entsteht ein: Cdk/CyclinKomplex → aktiv Dieses geschieht immer zur Mitose, da hier die Anzahl von Cyclin ihre Maximum erreicht.
• Kontrolle des Zellzyklus (nicht Cdk) Kontrolle an spezifischen Punkten des ZellzyklusG1: Restriktionspunkt (Kontrollpunkt für DNA-Integrität)Entscheidung zur Replikationentscheidender Kontrollpunkt in tierischen Zellen G2: Entscheidung zur Zellteilung(Kontrollpunkt für DNA-Integrität)  
• Zufällige Segregation homologer Chromosomen 2n mögliche Chromosomenkombinationenn = haploide ChromosomenzahlMensch: 223 = > 8,4 x 106 mögliche Kombinationen
• Rekombination 1) homologe Rekombination: Austausch von DNA-Abschnittenzwischen gleichen oder ähnlichen Sequenzen (crossing-over) 2) nicht-homologe = integrative Rekombination:Einbau eines DNA-Abschnitts in ein anderes DNA-Molekülunhabhängig von Sequenzhomologien (Beispiel: Transposon)
• Meiose (Reduktionsteilung) Prophase I:wesentlich länger als bei der MitoseSynapsis: paarweise Anordnung homologer ChromosomenChiasmata als Folge von homologer RekombinationMetaphase I:Metaphasenplatte: Tetrade homologer Chromosomenvoneinander unabhängige Anordnung der ChromosomenAnaphase I:Wanderung homologer ChromosomenSchwesterchromatiden bleiben an Centromeren verbundenTelophase I und Cytokinese analog zur Mitose aber: haploider Chromosomensatz: Prophase II Metaphase II Anaphase II Telophase II Cytokinese  
• Mitose vs Meiose Mitose: es entstehen 2 Tochterzellen, die genetischidentisch zueinander und zur Elternzelle sind Meiose: es entstehen 4 Tochterzellen, die sich genetischvoneinander und von der Elternzelle unterscheiden Meiose I: homologe Chromosomen werden getrenntMitose: Schwesterchromatiden werden getrennt
• Cross-over während Prophase I synaptonemaler Komplex:hält homologe Chromosomen zusammen Synapsispaarweise Anordnung homologer Chromosomen ChiasmaStruktur in Meiose zeigt Cross-over an
• Geschlechtschromosomen Mensch:XX = weiblichXY = männl. Drosophila:X:A = 1 = weibl. → z.b. XX oder XXYX:A = 0,5 = männl.  → z.b. XY oder X0   X-Chromosomen Inaktivierung:Barr Körperchen Zum Ausgleich der Genexpression: ein X-Chromsom inaktiviertFrüh in der Entwicklung wird zufallsbedingt das maternaleoder das paternale X inaktiviert
• Zygotie: Homozygotie: Eine Linie ist homozygot für ein Genpaar:zwei identische Allele an einem GenortCC oder cc   Heterozygotie:Eine Linie ist heterozygot für ein Genpaar:zwei unterschiedliche Allele an einem GenortCc
• Allelausprägung Dominantes Allel: Ein dominantes Allel bestimmt allein die Ausprägung des Phenotyps bestimmt Phenotyp im homo- und heterozygoten Zustand Y dominant über y -> identischer Phenotyp von YY und Yy   Rezessives Allel: Rezessives Allel exprimiert Phenotyp nur imhomozygoten Zustand:yy
• 1. Mendelsches Gesetz Uniformitätsregel:Bei der Kreuzung reiner Linien sind die Nachkommen in derF1 Generation alle gleich   Bei der Gametenbildung trennen sich die beiden Mitgleider einesallelischen Paares und werden Bestandteil getrennter Gameten.Die Gameten enthalten damit nur je eines der Allele
• 2. Mendelsches Gesetz Spaltungsregel: Bei der Kreuzung von Individuen der F1-Generation spaltensich die Merkmale in definierten Zahlenverhältnissen auf: Genotyp: 1:2:1 Phenotyp: 3:1  
• Intermediärer Erbgang intermediärer Phenotypunvollständige Dominanz P: CRCR x CWCW  (R = rot; W= weiß) F1: CRCW  = rosa F2: 1:2:1 (rot,rosa,weiß)  
• Reziprozität Ausprägung des Merkmals ist unabhängig davon obder männliche oder der weibliche Elternteil ein bestimmtes Allelvererbt.
• 2. Mendelsche Gesetz Verschiedene Allelpaare segregieren bei der Gametenbildungunabhängig voneinander und können neu kombiniert werden ! Das 2. Mendelsche Gesetz trifft nur für Gene zu,die nicht gekoppelt sind,also z.B. auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert sind !
• Mutation Veränderung der Sequenz eines Gens odereines Chromosoms im Vergleich zum Wildtyp
• Wildtyp Genotyp oder Phenotyp, der in der Natur oder ineinem Standard-Stamm im Labor zu finden ist.
• Polymorphismus verschiedene Varianten eines Gensoder Merkmals in einer Population
• SNP ("snip") Single Nucleotide PolymorphismAAGCCTAAAGCTTADNA Sequenzvariationim Mittel alle 100-300 bp (humanes Genom)
• Mutation Genom-Mutation: Veränderung des Genoms, z.B.Änderung der Zahl der ChromosomenBeispiel: Trisomie 21 (Down's Syndrome) Chromosomen-Mutation: Veränderung derForm und Strukur von Chromosomen Gen-Mutation: Veränderung in derSequenz eines Gens oder seinerKontrollsignale
• Kreuzung zur Genkartierung (linkage map) 1 cM (centiMorgan) = 1% Rekombinationshäufigkeit 17 cM = 17% Rekombination Folie 73 GenkarteAdditivität der Rekombinationsfrequenzen nur bei geringen Abständen!Grund: Doppel Cross-over
• Identifikation des mutierten Gens Ko-Segregation der Mutation mit einer bekannten DNA-Sequenznach einer Test-Kreuzung zB: Yellow   x   Yellow    AYA   x   AYA Embryo:           AYAY : AYA : AA = 1 : 2 : 1Neugeborene:             AYA : AA  = 2 : 1 Yellow : Agouti = 2 : 1 1. Schlussfolgerung: der Genotyp AYAY ist embryonal letal!2. Schlussfolgerung: der Genotyp AYAY ist rezessiv letal!
• Pleiotropie: Mutation hat Auswirkungen auf mehrere,scheinbar unzusammenhängende Merkmale Das mutierte Gen codiert für ein Protein,das an mehreren Prozessen beteiligt ist AY :1) Fellfarbe2) Embryonale Letalität Agouti: sekretiertes Protein steuert Melanin-Synthese und Fettstoffwechsel A Wildtypa Null-MutanteAY Mutante in nicht-kodierender Region ->Expressionsmuster verändert
• Epistase ist eine Form der Gen-Interaktion. Sie liegt vor, wenn ein Gen die Unterdrückung der phänotypischen Ausprägung eines anderen Gens bewirken kann. Es gibt die dominante und die rezessive Epistase. Kontrolliert ein einziges Gen mehrere phänotypische Merkmale, so spricht man von Pleiotropie. In der allgemeineren Definition des Begriffes bedeutet Epistase die Interaktion von Genen zwischen Allelen an unterschiedlichen Genloci. Damit ist die Epistase ein Phänomen der nicht-additiven genetischen Varianz, so dass Erbträger nicht einfach eine „Mischung“ aus den Allelen der Elterngeneration sind. Durch diese Interaktionseffekte entsteht eine zusätzliche Variation zwischen Eltern- und Filialgeneration.
• Abweichungen vom Mendelschen Erbgang Abweichungen vom Mendelschen Erbgang bei monohybridenErbgängen sind Anzeichen für:-Letalität Abweichungen vom Mendelschen Erbgang bei dihybridenErbgängen sind Anzeichen für:- Koppelung der Gene (die Gene liegen auf einem Chromosom)- Epistase
• Imprinting (genomische Prägung) Ausprägung mütterlich und väterlich vererbter Alleleunterscheidet sich, obwohl Sequenzen identisch sind. bezeichnet das Phänomen, dass die Expression von Genen davon abhängen kann, von welchem Elternteil das Allel stammt. Dieses Vererbungsschema steht im Widerspruch zur klassischen mendelschen Vererbung. Bei Genen, die dem Genomic Imprinting unterliegen (imprintete Gene), ist entweder nur die von der Mutter stammende, oder nur die vom Vater stammende Version aktiv. Die Gene besitzen also eine elterliche, genomische Prägung. Imprinting beruht auf zusätzlichen epigenetischen Modifikationen der DNA, die in den Keimzellen etabliert wird. Die Basenabfolge wird dabei nicht geändert. Durch diese epigenetische Prägung ist eines der zwei elterlichen Allele imprinteten Gene aktiv und das andere inaktiv. Diese elterlichen Prägungen werden in den frühen Keimzellen jedes Menschen gelöscht und wieder geschlechtsspezifisch etabliert – die epigenetische Kodierung imprinteter Gene ist also reversibel. Wesentliche Unterschiede zur „klassischen“ Vererbung sind: die elternabhängige Vererbung des Aktivitätszustandes eines Gens die Reversibilität dieses Zustandes die Unabhängigkeit des Imprints vom genetischen Code. Die epigenetische Information, die als Imprinting an das spezielle Allel angebracht wird, kann im Wesentlichen nur zwei Zustände annehmen: an- oder ausgeschaltet. Der Informationsgehalt des Allels, die DNA-Sequenz, wird dadurch nicht verändert. Genomisches Imprinting kann man vereinfacht auch als elternspezifische (maternale oder paternale) Ausprägung einer genetischen Anlage bezeichnen. Die Modifikation kann während der Keimzellentwicklung (Spermatogenese und Oogenese) oder erst nach der Befruchtung erfolgen[1]. Ein gewisses Allel (Genvariante) kommt dabei nur dann zur Expression, wenn es, je nach Fall, entweder vom weiblichen (maternalen) oder vom männlichen (paternalen) Elternteil kommt.
• DNMT: DNA Methyltransferasen
• Eukaryoten haben drei RNA Polymerasen RNA Polymerase I : 28S-, 18S- und 5,8S-rRNA RNA Polymerase II : proteinkodierende Generegulatorische RNAs (miRNA) RNA Polymerase III : Gene für: 5S-rRNA, tRNAsund andere "kleine" RNAs
• TATA-Box (Euka) nur ein kleiner Teil der Gene hat TATA-Box oft bei regulierten Genen
• Struktur von RNA Polymerase II Promotoren 1) variabler als bei Prokaryoten 2) Core Promotor: basale Transkription 3) Proximale Promotor-Elemente 4) Enhancer
• Struktur von RNA Polymerase II Promotoren - Teil 2 Promoter-Region:generelle Transkriptionsfaktoren (TFII)ermöglichen Initiation der Transkriptiondurch RNA Polymerase II  
• Initiation der Transkription durch Polymerase II (lang) Schrittweiser Aufbau des Initiatiationskomplex: TFIID bindet an die TATA-Box TFIIB bindet an Promotor Polymerase II bindet an TFIID + TFIIB - Komplex Zuletzt bindet TFIIH TFII's und RNA-Polymerase II:geschlossener Initiationskomplex(Prä-Initiationskomplex) TBP: TATA Bindeprotein Untereinheit von TFIIDTFIID + TFIIB: Plattform für Bindung weiterer TFIIs und RNA Polymerase IITFIIH: DNA-Helicase Aktivität, entwindet DNA des Promotors:offener Initiations-KomplexTFIIH: Protein-Kinase Aktivität:Phosphorylierung des C-Terminus der RNA-Polymerase Phosphorylierung des C-Terminus:-> Dissoziation des Initiationskomplexes-> Elongation Elongation: TFIID bleibt an TATA-Box gebunden -> neue Initiation    
• Initiation an Pol II Promotoren (kurz) 1) TFIID erkennt die TATA-Box ->Plattform für Polymerase II 2) TFIIH phosphoryliert C-Terminus der Polymerase II 3) Phosphorylierung -> Polymerase II löst sich vonTATA-Box -> Synthese der mRNA
• Polymerase: Unterschiede zu Prokaryoten 1) RNA-Polymerase in Bakterien ausreichend für Initiationin Eukaryoten: allgemeine Transkriptionsfaktoren notwendig 2) Promotor in Eukaryoten nicht ausreichend für effizienteInitiation
• CRE / CREB CRE: cAMP-Responsive ElementCRE ist ein Promoter-Element - > cAMP-induzierte Transkription CREB: CRE binding proteinPhosphorylierung durch PKA (Protein Kinase A) Co-Aktivatoren: CBP: CREB-Bindeprotein: CBPCREB -> Rekrutierung von CBPCBP -> Rekrutierung von RNA Polymerase IICBP: Histon-Acetyl-Transferase (HAT)Histon-Acetylierung verändert die Chromatin-Struktur-> Aktivierung des Gens (Chromatin-Remodeling Komplex)   CREB besitzt eine sogenannte bZIP-Domäne, mit welcher er ein Homodimer bildet, das heißt, er bindet an sich selbst und formt so eine Gabelstruktur. Diese kann spezifisch an die sogenannte "cAMP response element"-Sequenz (CRE) binden; dies sind spezifische Nukleotid-Sequenzen im Promotor von bestimmten Genen. Die Bindung bewirkt eine verstärkte Transkription dieses Gens. Das Dimer entsteht jedoch erst nach Phosphorylierung von CREB durch eine Proteinkinase. CREB bildet somit einen Endpunkt einer Signaltransduktionskaskade, das heißt, eine Zelle kann durch ein Signal von Außen angeregt werden, individuelle Gene zu aktivieren. Als erster Weg zur Aktivierung von CREB wurde hierbei die Signaltransduktion über cAMP und Proteinkinase A beschrieben. Inzwischen sind weitere Signaltransduktionskaskaden bekannt, welche ebenfalls CREB phosphorylieren, beispielsweise Extracellular-signal Regulated Kinase (ERK).
• Aktivierungsdomänen der Transkritionsfaktoren Rekrutieren Co-Aktivatoren (z.B. CBP):Co -Aktivatoren interagieren mit- RNA Polymerase II- allgemeinen Transkriptionsfaktoren- ChromatinAlles zusammen fördert Assemblierung derTranskriptionsmaschinerie am Promotor  
• Vergleich Regulation durch cAMP in Pro- und Eukaryoten Bakterien direkte Regulation bindet Transkriptionsfaktor Eukaryoten indirekte Regulation aktiviert Kinase    

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