Biochemie (Subject) / Müller Ester Kap 38 Grundprizipien des Metabolismus (Lesson)

Kapitel 38 Grundprinzipien des Metabolismus aus Müller Esterl Biochemie

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• Was sind anabole und was katabole Prozesse? Anabole Prozesse dienen dem Aufbau von Speichermolekülen und zellulären Baustoffen. (ATP wird verbraucht) Katabole Prozesse dienen der Energiegewinnung durch den Abbau von Nährstoffen und Speichermolekülen (ATP wird gewonnen)
• Was ist der intermediäre Stoffwechsel? Verknüpfungen zwischen anabolen und katabolen Prozessen, die eine effiziente und flexible Nutzung von chemischen Ressourcen erlauben.
• Was sind die vier Stufen der molekularen Komplexität? Nennen Sie jeweils 2 Beispiele! Polymere, z.B. Proteine, Polysaccharide, Lipide, Nucleinsäuren Monomere, z.B. Aminosäuren, Monosaccharide, Fettsäuren, Nukleotide Intermediate, z.B. alpha-Ketosäuren, Pyruvat, Acetyl-CoA "einfache" Moleküle, z.B. NH3, CO2, H2O
• Was ist die Entropie? Wie lautet der zweite Hauptsatz der Thermodynamik? Die Entropie ist der "Grad der Unordnung". Der zweite thermodynamische Hauptsatz besagt, dass die Entropie in einem isolierten System bei jedem Prozess zunehmen muss.
• Was ist der wichtigste, universell verwendbare biochemische Energieträger? Aus welchen Monomeren ist er aufgebaut? Zeichnen Sie seine Struktur! ATP = Adenosintriphosphat ist der wichtigste Energieträger in der Biochemie. Er besteht aus einem Adeninrest, einer Riboseeinheit und drei Phosphatresten, von denen einer über eine Esterbindung an die 5'-Hydroxygruppe der Riboseeinheit bindet (P-O-C) und die beiden anderen sind über Säureanhydridbindungen (P-O-P) "in Serie geschaltet". 
• Ungefähr wie viele ATP können bei der vollständigen Metabolisierung von einem Molekül Glucose gebildet werden? Bis zu 30 Moleküle ATP können bei der vollständigen Metabolisierung von einem Molekül Glucose gebildet werden.
• Wann kann eine biochemische Reaktion spontan ablaufen? Wieso können in einem Organismus auch biochemischen Reaktionen stattfinden, die eigentlich nicht spontan sind? Eine biochemische Reaktion kann dann spontan ablaufen, wenn die Reaktion exergon ist, d.h. wenn bei der Reaktion Energie freigesetzt wird, d.h. wenn die Änderung der freien Energie deltaG°' negativ ist.  Reaktionen, bei denen deltaG°' (=Änderung der freien Energie) positiv ist heißen endergone Reaktionen. Endergone Reaktionen laufen und normalen Umständen nicht spontan ab. Wenn allerdings die endergone Reaktion an eine stärkere exergone Reaktionen gekoppelt ist und die Gesamtänderung der freien Energie (=deltaG°') negativ ist, dann wird die endergone Reaktion von der exergonen Reaktionen angetrieben werden und trotzdem stattfinden.
• Wo im ATP steckt die Energie? Die Energie im ATP steckt in der Säureanhydridbindung zwischen den Phosphatresten. Bei der Hydrolyse der Phosphorsäureanhydridbindung wird ca. 35kJ/mol freigesetzt (deltaG°' = -35,2kJ/mol)
• Warum besitzt ATP eine große Hydrolyseenergie (deltaG°'= -35,2kJ/mol) und ein hohes Gruppenübertragungspotenzial für Phosphatgruppen? ATP hat aufgrund der 3 Phosphatreste eine hohe dichte negativer Ladungen. Bei neutralem pH trägt ATP 4 negative Ladungen. Die wechselseitige Abstoßung gleichsinniger Ladungen wird reduziert, wenn eine Phosphatruppe abgespalten wird.  Gleichzeitig ist die gebildete Orthophosphatgruppe in höherem Maße resonanzstabilisiert, was durch eine hohe Anzahl mesomerer Grenzstrukturen verdeutlicht wird. Bei der Spaltung vom energiereichen ATP entstehen also zwei Produkte (ADP + Orthophosphat Pi), die wesentlich energieärmer als die Ausgangsverbindung. ATP kann auch in AMP und PPi (=Pyrophpshat) gespalten werden, wobei die Spaltung von PPi in 2 Pi nochmals eine große Menge Energie freisetzt (deltaG°' = -20,5kJ/mol).
• Zusatzfrage: Wie liegt ATP in seiner aktiven Form meist vor? Was ist die Auswirkung? ATP liegt in der aktiven Form meist als Komplex mit Mg2+ oder Mn2+ vor. Durch die stabilisierende Wirkung des divalenten Kations liegt die Standardhydrolyseenergie bei physiologischen Magnesiumkonzentrationen bei ca. 30kJ/mol (statt bei ca. 35kJ/mol)
• Welche Faktoren tragen zum hohen Energiegehalt von ATP bei? Die elektrostatische Abstoßung der Phosphatreste Die Resonanzstabilisierung des bei der Spaltung gebildeten Produkts, dem Orthophsophat
• Zusatzfrage: Nennen Sie 3 Metabolite, die ein höheres Übertragungspotenzial für Phosphatgruppen haben als ATP! Wozu kann das höhere Übertragungspotenzial genutzt werden? Phosphoenolpyruvat Carbamoylphosphat Kreatininphosphat Diese 3 Metabolite können aufgrund ihres Übertragungspotenzials, das höher als das von ATP ist, ihre Phosphatgruppen auf ADP übertragen und somit ATP regenerieren. 
• Wie ist das Mengenverhältnis von ATP zu ADP und AMP üblicherweise in einer Zelle? Was bedeutet das für die Energieladung der Zelle? Normalerweise ist ATP in einem enormen molaren Überschuss in der Zellen vorhanden. Der Quotient ATP / ADP+AMP beträgt ca. 500. Das heißt, die Energieladung der Zelle ist normalerweise hoch.
• Wie groß ist die Stabilität von ATP in Abwesenheit von Enzymen? Was ist die Auswirkung davon? Womit bildet ATP in seiner aktiven Form einen Komplex und was ist die Auswirkung der Komplexbildung? ATP ist in der Abwesenheit von Enzymen sehr stabil und hydrolisiert spontan nur sehr langsam. Es ist also trotz der starken exergonen und damit thermodynamisch begünstigten Hydrolyse seiner Phosphatgruppen kinetisch stabil. Diese inhärente Stabilität von ATP ist für seine biologische Funktion unerlässlich und garantiert, dass ATP-umsetzende Enzyme den Fluss der freien Energie im Organismus gezielt steuern können. ATP liegt in seiner aktiven Form als Komplex mit den divalenten Kationen Mg2+ oder Mn2+ vor. Die Kationen stabilisieren ATP, wodurch es zu einer geringfügigen Erniedrigung der Hydrolyseenergie von ATP kommt (deltaG = -30,5 kJ/mol statt -35,2kJ/mol) (?)
• Wie ändert sich die bei der Hydrolyse von ATP freigesetzte Energie in Anwesenheit von Mg2+? Begründen Sie. Unter physiolgischen Bedingugen (also in Anwesenheit von Mg2+) wird die freiwerdende Energie bei der Hydrolyse von 35,2kJ/mol auf 30,5kJ/mol herabgesetzt. Das liegt daran, das Mg2+ einen Komplex mit ATP bildet, was eine stabilisierende Wirkung hat.
• Was ist die wichtigste Quelle von ATP in aeroben Organismen? Die oxidative Phosphorylierung.
• Wer ist der terminale Akzeptor der bei der oxidativen Phosphorylierung freiwerdenden Elektronen? Sauerstoff
• Was passiert mit den Elektronen, die bei der oxidativen Phosphorylierung frei werden? Was ist der Zweck davon? Die bei der Oxidation von Nährstoffen freiwerdenden Elektronen werden von Elektronenüberträgern wie NADH und FADH2 in eine Elektronentransportkette (=Atmungskette) in der inneren mitochondrialen Membran eingeschleust und dort über mehrere Zwischenschritte auf O2 unter Bildung von H2O geleitet. Dieser Elektronentransport treibt die Ausbildung eines Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran an, der dann die Energie zur Synthese von ATP liefert. 
• Wofür stehen NAD+ und FAD? Ist das die oxidierte oder reduzierte Form? Wie heißen die reaktiven Gruppen? Woraus werden sie synthetisiert? NAD+ = Nicotinamid-adenin-dinucleotid --> oxidierte Form. Kann ein Hydridion (H- = 2 e- + H+) aufnehmen.Reaktive Gruppe: PyridinringWird aus Nicotinamid (Niacin) synthetisiert. FAD = Flavin-adenin-dinucleotid --> oxidierte Form. Kann 2 e- und 2 H+ aufnehmen.Reaktive Gruppe: IsoalloxazinringWird aus Riboflavin synthetisiert. Die reduzierten Formen sind NADH und FADH2. 
• Was ist die Funktion von NAD+/NADH bzw. NADP+/NADPH? Bei welcher Art von Stoffwechselprozessen finden sie vorwiegend Verwendung? Beide sind Elektronenüberträger, wobei NAD+/NADH vorwiegend bei katabolen Prozessen als Cosubstrat von Dehydrogenasen fungiert, während NADP+/NADPH bei anabolen Prozessen als Cosubtrat von Reduktasen fungiert. NADH koppelt an die Elektronentransportkette der oxidativen Phosphorylierung, während NADPH fast ausschließlich Reduktionsäquivalente als Hydridionen für die reduktiven Biosynthesen liefert.
• Wie unterscheidet sich der Isoalloxazinring des FADs vom Nicotinamidring von NAD+ in der Funktion? Der Isoalloxazinring kann einzelne Elektronen aufnehmen und abgeben, wärend der Nicotinamidring die Elektronen nur im Doppelpack übertragen kann. Daher treten Flavoproteine bevorzugt bei Umschaltungen zwischen Ein- und Zwei-Elektronen-Reaktionen auf.
• Wie ist die Stabilität der Elektronenüberträger in Abwesenheit von Enzymen? Die Elektronen sind in Abwesenheit von Enzymen, genauso wie ATP, erstaunlich stabil. Sie reagieren spontan nur sehr langsam mit Sauerstoff.
• Welche Funktion hat CoA? Wofür steht die Abkürzung. CoA = Coenzym A CoA überträgt Acyl-Gruppen. (V.a. Acetyl-Gruppen)
• Welche Vorteile haben das FAD/FADH2 gegenüber dem NAD+/NADH? Bei welcher Art von Reaktionen treten die Flavoproteine daher bevorzugt auf? Im Gegensatz zum Nicotinamidring von NAD+/NADH, der nur Elektronen im Doppelpack in Form von Hydridionen (H-) übertragen kann, kann der Isoalloxazinring von FAD/FADH2, der bei der Reduktion zwei Elektronen und zwei Protonen aufnimmt, die Elektronen auch einzeln übertragen. Daher treten Flavoproteine bevorzugt bei Umschaltungen zwischen Ein- und Zwei-Elektronen-Reaktionen auf. 
• Woraus wird FAD synthetisiert und wie heißt das Intermediat, das bei der Synthese gebildet wird? In welchem Stoffwechselweg findet dieses Intermediat noch Verwendung? FAD wird aus Riboflavin synthetisiert. Das Intermediat heißt FMN (= Flavinmononukleotid = Riboflavin-5-Phosphat) Biosynthese: Riboflavin (+ Phosphatgruppe) --> FMN (+AMP) --> FAD FMN findet bei der oxidativen Phosphorylierung Verwendung. Es ist ein Cofaktor des Komplex I. Der Komplex I überträgt am Anfang der oxidativen Phosphorylierung zwei Elektronen in Form eines Hydridions (H- = H+ + 2 e-) von NADH auf FMN und wird dabei zu FMNH- reduziert und dann weiter zu FMNH2 protoniert. Vom FMNH2 werden die beiden e- nun einzeln über ein semichinonartiges Intermediat auf eine Kette von Eisen-Schwefel-Zentren übertragen. 
• Wofür wird NADP+/NADPH häufig vorwiegend verwendet? Nennen Sie eine typische Reaktion von NADPH. NADP+/NADPH fungiert vorwiegend bei anabolen Prozessen als Cosubstrat von Reduktasen. NADPH liefert fast ausschließlich Reduktionsäquivalente als Hydridionen für die reduktiven Biosynthesen.  Eine typische Reaktion, bei der NADPH als Elektronenüberträger dienst, ist die Reduktion einer Keto- zu einer Hydroxygruppe durch eine Reduktase. NADPH + Keton (R-CO-R') + H+ --> NADP+ + sek. Alkohol (R-CHOH-R')
• Nennen Sie 3 Beispiele für Coenzyme und ihre Funktion. NAD+: Elektronenüberträger FAD: Elektronenüberträger Coenzym A (=CoA) : Acylgruppenüberträger, v.a. Acetylgruppen
• Erklären Sie wie die Acyl-/Acetylgruppenübertragung durch CoA auf chemischer Ebene funktionert. Was ist die reaktive Gruppe bei CoA? Welche Art von Bindung wird zwischen der Acyl-/Acetylgruppe und CoA eingegangen? Wofür steht CoA? Acyl-/Acetylreste bilden reversibel eine kovalente Bindung mit der terminalen Thiolgruppe von CoA. Dabei entsteht Acyl/Acetyl-CoA mit einer reaktiven Thioesterbindung (= aktivierte Acyl-/Acetylgruppe) Dieser Thioester (z.B. in Acetyl-CoA) hydrolysiert in einer stark exergonen Reaktion:Acetyl-CoA + H2O --> CH3COO- + CoA + H+ Acyl-/Acetyl-CoA besitzt ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, d.h. es kann in katalytischen Reaktionen leicht Acyl-/Acetylgruppen auf Substrate transferieren. 
• Wann spricht man von einer "aktivierten" Acylgruppe? aktivierte Acylgruppe = Acyl-CoA D.h. Eine aktivierte Acylgruppe ist ein Acyl, dass eine reversible kovalenten Bindung mit CoA eingegangen ist. Acyl-CoA hat ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, d.h. Es kann bei katalytischen Reaktionen leicht Acylgruppen auf Substrate transferieren. 
• Wie ist die kinetische Stabilität von Acyl-CoA in Abwesenheit von Enzymen? Was für eine Auswirkung hat das? Acyl-CoA ist ähnlich wie ATP, NADH, NADPH, FADH2 ist auch Acyl-CoA in Abwesenheit von Enzymen kinetisch stabil. Dies ermöglicht den kontrollierten Fluss von Acylgruppen zwischen einzelnen Stoffwechselwegen.
• Was ist die gemeinsame strukturelle Komponente zwischen den Überträgermolekülen ATP, NADH, FADH2 und CoA? Gemeinsame strukturelle Komponente diese Überträgermoleküle ist das Adenosinphosphat. 
• Zusatzfrage: Woraus wird das Coenzym A synthetisiert? Welche anderen Moleküle werden benötigt? CoA wird aus dem Vitamin Pantothenat synthetisiert. Pantothenat + Cystein + ATP --> CoA
• In welcher zentralen "Drehscheibe" konvergieren die katabolen Prozesse? Katabole Prozesse konvergieren letztendlich im Citratzyklus und in der oxidativen Phosphorylierung. 
• Beschreiben sie kurz die vier Stufen den Katabolismus. (Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Endprodukte...). Wo wird dabei Energie gewonnen? Stufe: Zerlegung der Kohlenhydrate, Fette und Proteine in ihre GrundbausteineKH --> Zucker (zB Glucose), Fette --> Glycerin + FS, Proteine --> ASKein Energiegewinn in Stufe I Stufe: Konvertierung von Zuckern, Fettsäuren und Aminosäuren zu Acetyl-CoAGeringer Energiegewinn (ca. 10% des Gesamt-ATP) Stufe: oxidativer Abbau von Acetyl-CoA zu Kohlendioxid (=CO2) unter Bildung von reduzierten Elektronenüberträgern (--> Citratzyklus) Übertragung der Elektronen auf Sauerstoff unter Bildung von ATP (--> oxidative Phosphorylierung)Großer Energiegewinn in den Stufen III und IV. 90% des Gesamt-ATP gebildet.
• Was sind die "Hauptbrennstoffe" des Metabolismus? Kohlenhydrate, Fette und Proteine
• Was sind die drei Haupttypen der Regulation des Metabolismus? Beschreiben Sie diese kurz. In welcher Zeitdimension arbeiten die Regulationsmechanismen und wieso ist das wichtig? Transkriptionelle Kontrolle: Die verfügbare Menge eines Enzyms wird über die Transkriptionsrate des zugrunde liegenden Gens reguliert. Zugehörige Substrate können die Transkriptionsrate und damit die Menge an verfügbarem Enzymen bis zu hundertfach steigern --> = Enzyminduktion.Metabolite können die Expression von Enzymen auch reprimieren.  Allosterische Regulation: Moduliert die Enzymaktivität auf Proteinebene; reversibel. Ein Spezialfall der allosterischen Regulation ist die negative Rückkopplung, bei der ein Endprodukt des Stoffwechselwegs auf eine "frühes" Enzym der biosynthetischen Kette zugreift und dessen Aktivität kontrolliert. (ZB: Cholesterin hemmt das Schrittmacherenzym seiner Biosynthese HMG-CoA-Reduktase und kontrolliert damit seine eigene Biosynthese. Ist zu viel Cholesterin in der Zelle vorhanden, wird die Biosynthese bereits auf einer frühe Stufe gedrosselt, da sonst nur nutzlose Zwischenprodukte entstehen würden.) Kovalente Modifikation: Interkonversion von Enzymen; ebenfalls reversibel. (ZB: Glucosemangel führt zur hormonabhängigen Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase und damit zu zu deren Aktivierung. Die enzymatische Dephosphorylierung bringt die Phosphorylase wieder in ihren inaktiven Zustand. Alle drei Typen zielen auf die Enzyme und ihre Substrate ab. Sie wirken parallel aber in unterschiedlichen Zeitdimensionen: Allosterische Regulation --> Millisekundenbereich, kovalente Modifikation --> Sekundenbereich, transkriptionelle Kontrolle über Stunden und Tage. Durch Nutzung dieser unterschiedlichen Zeitfenster ist gewährleistet, dass Zellen und Organe kurzfristig auf eine geänderte Stoffwechselsituation reagieren und sich langfristig an eine veränderte Umgebung anpassen können. 
• Welchen Einfluss hat die Substratverfügbarkeit auf die Regulation des Metabolismus? Erklären Sie anhand von Insulin. Insulin induziert in vielen Zellen die Verlagerung (=Translokation) von Glucosetransportern des Typs GLUT4 aus cytoplasmatischen Vesikeln an die Zelloberfläche. Dadurch gelangt mehr Glucose in die Zelle, die damit Enzymen wie z.B. Glykogensynthase zugänglich gemacht werden. Diese deponieren die Glucose in dann in Form von Glykogen im Cytosol. Die meisten Substrate einer Zelle liegen in Konzentrationen unterhalb des KM-Werts der sie prozessierenden Enzyme vor. Ein erhöhtes Substratangebot führt zu einer proportionale Steigerung der enzymatischen Reaktionsgeschwindigkeit und damit zum beschleunigten Substratdurchsatz.  Eine spezielle Form der Substratverfügbarkeit ist die Energieladung der Zelle: viele Stoffwechselwege werden durch die relative Konzentration von Adenosinphosphat reguliert.  Insulin wird bei Hyperglykämie (zu viel Insulin im Blut) ausgeschüttet. 
• Wie können Adeninnucleotide in die Regulation des Stoffwechsels eingreifen? Viele Stoffwechselwege werden durch die relative Konzentration von Adenosinphosphaten kontrolliert, welche die Energieladung einer Zelle wiederspiegelt.Bei hoher Energieladung werden katabole (=ATP-erzeugende) Stoffwechselwege inhibiert und anabole (=ATP-verbrauchende) Biosynthesen stimuliert. Bei niedriger Energieladung kehrt sich diese Muster um.  Die Adeninnukleotide können über den Mechanismus der Substratverfügbarkeit (--> erhöhtes Substratangebot führt zu einer proportionale Steigerung der enzymatisches reationsgeschwindigkeit und damit zum beschleunigten Substratdurchsatz) oder über allosterische Regulation in den Stoffwechsel eingreifen. 
• Erklären Sie die Begriffe Schlüsselenzym und Kompartimentierung in Bezug auf den Metabolismus. Schlüsselenzyme: Enzyme, die die Schlüsselreaktion eines Stoffwechselweges katalysieren. Sie sind die entscheidenden Ansatzpunkte für allosterische bzw kovalente Modifikation. Anabole und katabole Reaktionsketten unterscheiden sich meist in ihren Schlüsselenzymen.  Kompartimentierung: räumliche Trennung von anabolen und katabolen Stoffwechselwegen innerhalb der Zelle. z.B: Abbau von Fettsäuren in den Mitochondrien, Fettsäuresynthese im CytosolEine ähnliche Arbeitsteilung gibt es auch zwischen den Organen. Der überwiegende Teil der Fettsäuresynthese findet in der Leber statt, während Muskeln einen Großteil des körpereigenen Glykogens synthetisieren.
• Was ist die negative Rückkopplung? Beispiel? Bei der negativen Rückkopplung greift das Endprodukt eines Stoffwechselweges auf ein "frühes" Enzym desselben Stoffwechselweges zu und reguliert so dessen Aktivität. Es handelt sich hierbei um eine spezielle Form der allosterischen Regulation.  Cholesterin hemmt das HMG-CoA-Reduktase, das Schrittmacherenzym seiner Biosynthese und kontrolliert damit seine eigene Produktion. Ist zu viel Cholesterin in der Zelle vorhanden, wird die Biosynthese bereits in einer frühen Phase gedrosselt, um nutzlose Intermediate zu vermeiden. 

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