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Hämatologie und Neoplasien (Subject) / Amboss + Vorlesung (Lesson)

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• Agranulozytose - Eine Reduktion der Granulozyten auf <500/μl Medikamente:- Clozapin (atypisches Antipsychotikum)- Metamizol (NSAR)- Thyreostatika (Propylthiouracil, Carbimazol, Thiamazol) Klinik:- Krankheitsgefühl, Fieber, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen- Entzündungen an den Schleimhäuten- Pilzinfektionen
• CD4/CD8-Quotient Bei Erhöhung Verdacht auf:- Sarkoidose- Morbus Crohn- Einige Kollagenosen und Vaskulitiden (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis) Bei Erniedrigung Verdacht auf- HIV - Exogen-allergische Alveolitis
• CD4/CD8-Quotient Bei Erhöhung Verdacht auf:- Sarkoidose- Morbus Crohn- Einige Kollagenosen und Vaskulitiden (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis) Bei Erniedrigung Verdacht auf- HIV - Exogen-allergische Alveolitis - Bestimmung aus bronchoalveolärer Lavage (BAL)
• Blutentnahmeröhrchen Rot (Kalium-EDTA: bindet irreversibel Kalzium und wirkt so gerinnungshemmend) --> Blutbild z.B. Hämatokrit, Hämoglobin Braun (Trenngel: bildet nach der Zentrifugation eine Barriere zwischen Serum und festen Blutbestandteilen und verhindert so eine Kontamination der Serumprobe mit Zellbestandteilen) --> Serologie, klinische Chemie Grün, violett (Natrium-Zitrat: bindet reversibel Kalzium und wirkt so gerinnungshemmend) --> Blutgerinnung, Bestimmung der BSG Gelb (Natrium-Florid: wirkt hemmend auf Enzyme der Glykolyse und stabilisiert so Glukose und Laktat in der Probe) --> Bestimmung von Glukose und Laktat
• Dakryozyten Tränenförmige Erythrozyten Vorkommen: Extramedulläre Bildung - Osteomyelofibrose- Thalassemie- Splenomegalie
• Fragmentozyten (=Schistozyten) - Intravasale Hämolyse: hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) bei EHEC-Infektion, thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) - Mechanische Schädigung: Künstlicher Herzklappenersatz, extrakorporale Blutzirkulation
• Sphärozyten = Kugelförmige Erythrozyten Mikroskopie: kleine dichte Scheiben ohne zentrale Aufhellung Vorkommen:- Hämolytische Anämien (Sphärozytose, AB0-Inkompatibilität)- Wasserintoxikation
• Targetzellen = Schiessscheibenzellen - hypochrome Erythrozyten mit zentraler Verdichtung  - Thalassämie- Hämolytische Anämien- LCAT-Mangel
• Akanthozyten Stechapfelförmige geschrumpfte Erythrozyten Im Blut:- Degenerative neurologische Erkrankungen- Hämolytische Anämie bei Lebererkrankungen (z.B. alkoholische Leberzirrhose)- Myelodysplastische Syndrome- Nach Splenektomie- Hereditäre A-Beta-Lipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom)  Im Urin - Schädigung der Glomeruli (z.B. Glomerulonephritis)
• Anisozytose = Auftreten von unterschiedlich großen Erythrozyten im Blutausstrich Vorkommen: Bei vielen Anämieformen (z.B. bei Eisenmangelanämie, AIHA, HUS)
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• Poikilozytose = Auftreten unterschiedlich geformter Erythrozyten im Blutausstrich (z.B. keulenförmig, tränenförmig, ringförmig) Vorkommen: Bei Störungen der Erythropoese (z.B. bei Eisenmangelanämie)
• Heinz-Innenkörperchen = Denaturiertes, präzipitiertes Hämoglobin Vorkommen:- Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel - Methämoglobinämie- Thalassämie
• Basophile Tüpfelung Multiple, kleine basophile Granula in Erythrozyten, die RNA-haltige Bestandteile bei ungenügender Zellteilung widerspiegeln Vorkommen: Unspezifisch bei zahlreichen Zellteilungsstörungen- Bleiintoxikation- Alkoholintoxikation- Thalassämie- Schwere Anämien
• Howell-Jolly-Körperchen DNA-Reste in jungen Erythrozyten, die normalerweise in der Milz abgebaut werden Vorkommen: Asplenie
• Methämoglobinämie Methämoglobin enthält III-wertiges statt II-wertiges Eisen, das keinen Sauerstoff binden kann <1.5 = physiologisch>10% = sichtbar durch Methämoglobinzyanose (schiefergraue/blaugraue Hautfarbe)>30% = Symptome des Sauerstoffmangels, braunes BlutAb 60-70% = tödlich Ätiologie:- erhöhte Zufuhr von Nitrat bzw. Nitrit, Medikamente (Nitroglycerin, Sulfonamide, Prilocain)- Angeborener Mangel an Methämoglobin-Reduktase- Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Diagnostik:- Dunkelbraune Blutfarbe - Heinz-Innenkörperchen  Therapie: Methylenblau, Austauschtransfusion - Die Sauerstoffsättigung bei der Pulsoxymetrie zeigt selbst bei sehr hohen Methämoglobinkonzentrationen keine Werte unter 80%!
• Aplastische Anämie Panzytopenie bei Insuffizienz des Knochenmarks (Anämie, Thrombo- und Leukozytopenie) Ätiologie:- idiopathisch- Medikamentös/toxisch: NSAR, Sulfonamide, Thyreostatika- Parainfektiös: Parvovirus B19, Hepatitisviren, EBV- Ionisierende Strahlung- Angeboren (Fanconi-Anämie) Diagnostik:- Verminderung von 2 oder 3 Zellreihen- keine Hämolysezeichen- Retikulozytenzahl erniedrigt- Knochenmarkzytologie und -aspiration: zellarmes/-leer DD:- Maligne Erkrankungen des Blutes- Osteomyelofibrose (--> Punctio sicca)- Hypersplenie-Syndrom (--> Abdomensonografie)
• Eisenmangelanämie Klinik:- Müdigkeit, Leistungsintoleranz- Palpitationen, Tachykardie, Kopfschmerzen- Plummer-Vinson-Syndrom: Atrophie der Mundschleimhaut (auch Pharynx und Ösophagus) mit brennender Zunge und Dysphagie- Nagel- und Haarveränderungen: Koilonychie (Hohlnägel), Nagelbrüchigkeit und Haarausfall- Restless-Legs-Syndrom- Unterschenkelöseme Diagnostik:- Blutausstrich: Poikilozytose, Anisozytose, Anulozyten- Mikrozytäre, hypochrome Anämie: Hämoglobin ↓, MCV ↓, MCH ↓- Ferritin ↓ (DD: Entzündungsanämie (Ferritin↑)!)- Transferrin ↑- Retikulozytenzahl (↓) (Erythropoese bleibt aus, weil Hämoglobin für die Synthese fehlt)- systolisches Geräusch (verminderte Viskosität) Therapie: - orale Gabe: Fe2+- parenterale Gabe: Fe3+
• Folsäuremangel Megaloblastäre Anämie Im Gegensatz zum Vitamin-B12-Mangel finden sich beim Folsäuremangel selten Polyneuropathien oder degenerative Hinterstrangveränderungen Ätiologie:- Chronischer Alkoholabusus (Hauptgrund)- Erhöhter Bedarf (Schwangerschaft)- Folsäureantagonisten wie Methotrexat, Azathioprin Therapie: orale Substitution (5 mg/d)
• Megaloblastäre Anämien - Einteilung 1. Vitamin B12-Mangel- Mangelhafte Zufuhr bei streng vegetarischer Kost- Mangel an Intrinsic Factor (Z.n. Magenresektion, Perniziöse Anämie)- Malabsorptionssyndrom- Maldigestion bei HP-Gastritis- Vermehrter Verbrauch durch den Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum)- Medikamente: z.B. Langzeittherapie mit PPI, Metformin 2. Folsäuremangel- Mangelernährung (Alkoholiker)- Erhöhter Bedarf (Schwangerschaft)- Malabsorptionssyndrom- Medikamente: Folsäureantagonisten (Methotrexat), Purinsyntheseantagonisten (Azathioprin)
• Megaloblastäre Anämie - Klinik & Diagnose Trias bei Vitamin B12-Mangel: Hämatologische + neurologische + gastrointestinale Störungen1. Hämatologisches sSyndrom: Anämiesymptome2. Gastrointestinales Syndrom: Autoimmungastritis bei perniziöser Anämie3. Neurologisches Syndrom: Funikuläre Myelose--> Gangunsicherheit (spinale Ataxie)--> Paresen, Pyramidenbahnzeichen--> Polyneuropathie Diagnostik:- Hämoglobin ↓- MCV, MCH ↑ (makrozytär, hyperchrom)- Retikulozyten ↓, Eisen ↑ - Häufig Thrombozytopenie und Leukopenie (ggf. Panzytopenie)Zur Ursachenklärung:- Parietal- und Intrinsic-Faktor-Antikörper (z.B. zum Ausschluss einer perniziösen Anämie)- Schilling-Test (Vitamin-B12-Resorptionstest)
• Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) Medikamenteninduzierte-AIHA: Penicillin, α-Methyldopa Kälteantikörper (IgM): Kälteantikörper binden bei niedrigen Temperaturen an der Erythrozytenoberfläche und bewirken eine Hämolyse- Ätiologie: idiopathisch, sekundär als Folge einer EBV-Infektion/Mykoplasmen/malignen Geschehens- Diagnostik: Sphärozyten Wärmeantikörper (IgG): Wärmeantikörper binden bei Körpertemperaturen (Temperaturoptimum: 37°C) an der Erythrozytenoberfläche und bewirken eine Hämolyse- Ätiologie: idiopathisch, sekundär als Folge eines malignen Geschehens zB CLL, Autoimmunkrankheiten zB SLE Mikroangiopathische hämolytische Anämien- Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)- Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• Hämolysezeichen - Haptoglobin ↓: Es wird nur das freie ungebundene Haptoglobin gemessen. Dieser ist bei Hämolyse erniedrigt, weil Haptoglobin frei gewordenes Hämoglobin bindet - LDH ↑: Widerspiegelt Zelluntergang - Indirektes Bilirubin ↑ und Urobilinogenurie: Das bei der Hämolyse frei werdende Hämoglobin wird zu (indirektem) Bilirubin abgebaut, welches in der Leber (zu direktem Bilirubin) konjugiert werden muss - Retikulozyten ↑: Unreife Erythrozyten, die reaktiv aufgrund einer kompensatorischen Erythropoese vermehrt im Blut zu finden sind
• Coombs-Test Der Coombs-Test dient bei extrakorpuskulären Anämien dem Nachweis von IgG-Antikörpern gegen Erythrozyten (IgM können auch ohne Reaktionsverstärker Agglutination bewirken). Dabei werden auf Humanglobuline sensibilisierte IgG-Antikörper genutzt (Coombs-Serum). - Direkter Coombs-Test: Nachweis von an Erythrozyten gebundenen IgG-Antikörpern und Komplementfaktoren  - Indirekter Coombs-Test: Nachweis von frei zirkulierenden IgGs gegen Erythrozyten1. Blutplasma wird mit Testerythrozyten inkubiert --> Bindung2. Coombs-Serum dazu --> wenn positiv, Agglutination--> Nachweis Rhesusinkompatabilität - Ergebnis: Ein positives Ergebnis spricht bei Hämolyse für eine Antikörper-vermittelte extrakorpuskuläre Anämie
• Sphärozytose (Kugelzellenanämie) - häufigste angeborene hämolytische Anämie- genetisch - Defekt der Erythrozytenmembran (meist Ankyrin) → Wassereinstrom → Kugelform → erhöhter Abbau in der Milz → hämolytische Anämie und Splenomegalie Klinik:- Anämie und/oder Ikterus im Kindesalter- In 95% positive Familienanamnese (5% Neumutation)- Hämolytische Krisen mit Ikterus, Fieber, Oberbauchschmerzen- Splenomegalie- Bilirubin-Gallensteine Diagnostik:- Anämie (Hämoglobin ↓, MCH normal, MCV oft erniedrigt MCHC oftmals erhöht)- Retikulozyten ↑ - Hämolysezeichen - Sphärozyen (Kugelzellen)- EMA-Test: Verminderte Bindung des Farbstoffes Eosin-5-Maleimid an die Erythrozytenmembran- Sonographie: Splenomegalie, Gallensteine Therapie: subtotale Splenektomie 
• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel = Favismus (von Faba-Bohne) - häufigeres Vorkommen bei Menschen aus Malaria-Endemiegebieten- X-chromosomal-rezessiv- Primaquin kann Krankheit deutlich verschlimmern - G-6-PD-Mangel führt zu verminderter Bildung von reduziertem Glutathion, welches die Erythrozyten vor Oxidationsschäden schützt Klinik:- Neugeborenenikterus- hämolytische Krisen durch oxidativen Stress: Infektionen, Saubohnen (Favabohnen), Arzneimittel (v.a. Anti-Malaria-Medikamente) Diagnostik:- Meist normochrome und normozytäre Anämie, ggf. Retikulozytose (im Verlauf)- Heinz-Innenkörperhen (= Denaturierungsprodukte des Hämoglobins)- Diagnosebestätigung: Spektrophotometrische Messung der Enzymaktivität <60 % Therapie: keine spezifische Behandlung möglich
• Sichelzellanämie - autosomal-kodominanter Erbgang- Selektionsvorteil gegenüber Malaria - Die Punktmutation (Glutamat → Valin) führt zu defekten β-Ketten des Hämoglobins, wodurch veränderte Hämoglobinmoleküle (HbS) entstehen Klinik:- Homozygote Träger: Bereits im Kindesalter hämolytische Krisen, Organinfarkte- Heterozygote Träger: meist asymptomatischAufgrund der multiplen Infarkte ist die Milz bei der Sichelzellanämie häufig nicht vergrößert, sondern verkleinert! Diagnostik:- Sichelzellen im Blutausstrich unter Luftabschluss - Hb-Elektrophorese oder HPLC (high pressure liquid chromatography): Nachweis der veränderten Hämoglobinmoleküle Therapie: Allogene Stammzelltransplantation bei homozygoten Patienten
• β-Thalassämie Heterozygote: - Hypochrome, mikrozytäre Anämie- Targetzellen, basophile Tupfelung der Erythrozyten- HbF: in 50% leicht erhöht- HbA2: kompensatorisch erhöht Homozygotie:- Hepatosplenomegalie- schwere hämolytische Anämie --> Transfusionsbedürftigkeit --> Komplikation: Sekundäre Hämosiderose- Wachstumsstörungen, Skelettveränderungen, Organschäden durch sekundäre Hämosiderose Diagnostik:- Sicherung durch Hb-Elektrophorese: Nachweis von vermehrten γ- und δ-Globinketten- Hämolysezeichen- Targetzellen (Hämoglobinansammlung in der Zellmitte)- normale bis erhöhte Ferritinwerte- Knochenumbau z.B. Bürstenschädel im Rx Therapie: Rezidivierender Transfusionsbedarf, Eisenchelation (zB Deferoxamin)
• Hämochromatose - autosomal rezessiver HFE-Gendefekt- sekundär: Transfusionsbedingt, sideroblastische Anämie mit Störungen des Eiseneinbaus Klinik:- Potenzstörungen/Libidoverlust- Arthralgien (typisch MCP II und III)- Hyperpigmentierte "bronzefarbene" Haut- Leberzirrhose- Diabetes mellitus- Kardiomyopathie Diagnostik:- Serumeisen, Ferritin ↑ >300 μg/l- Transferrin ↓- Transferrinsättigung ↑ (>60%)- Erhöhung der Leberwerte: Transaminasenerhöhung- Siderose (Berliner Blau Färbung)- MRT der Leber (Ferriscan), CT-Abdomen Therapie:- Aderlass- Chelatbildner (Deferoxamin)
• Myelofibrose Myeloproliferative Erkrankung, die zu Knochenmarkfibrose, extramedullärer Blutbildung und Milzvergrösserung führt - Ätiologie unbekannt- Altersgipfel 60-70. Lebensjahr Klinik:- Allgemeinsymptome (Gewichtsverlust, Leistungsminderung, Fieber, Infektionen)- Splenomegalie (extramedulläre Hämatopoiese)Hyperproliferative Phase: Thrombozytose und LeukozytoseFibrotische Spätphase: Panzytopenie Diagnose: Alle Major + 2 MInorMajor criteria:1. Bone marrow: Megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by fibrosis2. JAK2 or other clonal marker (eg CALR)Minor criteria:1. Leukoerythroblastosis2. Anämie3. ↑ LDH4. Splenomegalie (oft massiv, >1000 g)- Punctio sicca mit Dakryozyten Therapie: - Meist Palliativtherapie: ASS, EPO, IMiDs, Splenektome, Hydroxurea, JAK2-Inhibitoren, etc.
• Essentielle Thrombozythämie Gesteigerte Thrombozytose im Knochenmark - F>M- Zwei Altersgipfel: ca. 30 Jahre und 50-60 Jahre Klinik:- 30-70% sind asymptomatisch- Häufige Erstmanifestation: Thromboembolische Ereignisse und petechiale Blutungen- Splenomegalie Diagnose (alle 4 müssen erfüllt sein):1. Sustained platelet count >450 x 109/L2. Bone marrow biopsy: proliferation mainly of the megakaryocytic lineage3. Not meeting WHO criteria for PV, MF, CML, MDS, other neoplasms4. JAK2 or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis Therapie: - Grundtherapie: Aspirin - Zytoreduktiv: Hydroxyurea, Anagrelid (Thrombopoiese-Inhibition)- JAK2-Inhibitoren, allogene Stammzelltherapie
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• Polycythaemia vera - JAK2-Mutation --> Erythropoetin-unabhängige Hämatopoese --> Alle drei myeloischen Zellreihen betroffen (Erythropoese, Granulopoese, Thrombozytopoese) Klinik:- Plethora (gerötetes Gesicht, blau-rote zyanotische Lippen)- Erythromelalgie (schmerzhafte Rötung)- Thrombosen (Apoplex, MI, Budd-Chiari-Syndrom, Sinusvenenthrombose)- Pruritus- Splenomegalie (75%), Hepatomegalie- Störung der primären Blutstillung trotz erhöhter Thrombozytenzahl- Sekundäre Markfibrose --> Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom/AML Diagnose: Beide Major + 1 Minor oder erstes Major + 2 MinorMajor Criteria:1. Hämatokrit ↑ (>18.5 g/L bzw. >16.5 g/L)2. JAK2-MutationMinor Criteria:1. EPO ↓2. Knochenmarksbiopsie mit Panmyozytose3. Endogenous erythroid colony formation - Blutbild: Erythrozyten ↑, Leukozyten ↑ (>12.000/μl), Thrombozyten ↑ (>450.000/μl), - Harnsäure ↑, LDH ↑, Alkalische Leukozytenphosphatase ↑, BSG ↓ Therapie: - Grundtherapie: Aspirin 100mg/d + Aderlass (Ziel <45%)- Zytoreduktiv (>60 J oder Thromboembolien): Hydroxyurea - JAK2-Inhibitoren, allogene Stammzelltransplantation
• Hämophilie X-chromosomal-rezessiv (idR Männer betroffen)- Hämophilie A: Fehlen des Faktor VIII- Hämophilie B: Fehlen des Faktor IX Klinik:- Störung der sekundären Blutstillung (intrinsisches System)- Grossflächige Blutungen- Hämarthros und Muskelblutungen- Hämophile Arthropathie (häufig Knie) Diagnostik:- Thrombozyten: Normal- Blutungszeit: In der Regel normal- INR: In der Regel normal- aPTT: Verlängert Schweregrad:- Physiologisch: >75% Aktivität- Subhämophilie: Meist asymptomatisch, 16-50%- Leichte Hämophilie: Hämatome nach schweren Traumata, 6-15%- Mittelschwere Hämophilie: Hämatome nach leichten Traumata, 1-5%- Schwere Hämophilie: Spontane Hämatome, <1% Therapie: Intravenöse Substitution von rekombinanten Faktorenkonzentraten
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie - Erworbener Membrandefekt mit Mutation des GPI-Ankerproteingens Klinik: bei 30% nachts und plötzlich- Hämolytische Krisen, ggf. mit braunem Urin ("colafarbener Morgenurin")- Thromboembolien- Panzytopenie Diagnostik:- Hämolysezeichen- Coombs-Test: negativ- Durchflusszytometrie: Nachweis der gestörten Expression des GPI-Ankers (CD55-) Therapie:- Eculizumab: Anti-C5-Antikörper - Allogene Stammzelltransplantation
• Renale Anämie Sekundäre Anämie  - Erythropoetin-Mangel - Urämiegifte  Klinik:- Anämiesymptomatik- Café-au-lait-ähnliche Hautfarbe (Ablagerung von Urämietoxinen in der Haut) Diagnostik:- Normochrome, normozytäre Anämie- verminderte Retikulozyten Therapie: Ausgleich des EPO-Mangels- rekombinante humane Erythropoetin (rHuEPO)- EPO-Analogon (Darbepoetin)
• Inhibitoren der Gerinnung Antithrombin III - Protease- inaktiviert IIa, Xa, IXa und XIa Protein S und C- Vitamin-K-abhängige Synthese- Protein S aktiviert Protein C, welches wiederum die Faktoren Va und VIIIa inaktiviert
• Fibrinolyse Plasmin löst das Fibrin wieder auf. Aktivierung von Plasmin:- Endogen: Faktor XIIa, Kallikrain- Exogen: Urokinase (U-PA) und t-PA (Tissue-Plasminogenaktivator)
• Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom Quantitativer oder qualitativer Mangel des von-Willebrand-Faktors (vWF) - Autosomal-dominanter Erbgang Epidemiologie: Häufigste angeborene Störung der Blutstillung Klinik:- Meistens asymptomatisch - Grossflächige Blutungen (insb. Schleimhautblutungen) durch verkürzte Halbwertszeit von VIII- petechiale Blutungen → durch Störung der Thrombozytenaggregation Diagnostik:- Verlängerte Blutungszeit und evtl. verlängerte aPTT Formen:- Typ 1 und 3: quantitative Defekte- Typ 2: qualitative Defekte Therapie: Desmopressin (bewirkt eine Freisetzung des vWF/Faktor-VIII-Komplexes aus den Endothelzellen)
• Myelodysplastische Syndrome Erkrankungen, die auf einer Schädigung der pluripotenten Stammzellen (HSC) des Knochenmarks beruhen Ätiologie:- Primäre: ohne erkennbare Ursache - Sekundär: Nach Zytostatikatherapie (Alkylanzien, Topoisomerase-II-Inhibitoren, Azathioprin, etc.), Benzol und andere Lösungsmittel, Schädigung durch Strahlen, bei hämatopoietischer Vorerkrankung Klinik:- Erythrozytopenie: Anämie (95%) → Schwäche, chronische Müdigkeit, Blässe- Leukozytopenie (50%): Erhöhte Infektneigung- Thrombozytopenie (25%): Störung der primären Blutstillung → Petechiale Blutungen Diagnostik:- Refraktäre Anämie, ggf. auch Leukozytopenie (50%) und/oder Thrombozytopenie (25%)- Knochenmarkuntersuchung: Zellreiches, dysplastisches Knochenmark - Mindestens 10% der Zellen müssen Dysplasiezeichen zeigenErythropoiese: Poikilozytose, Ringsideroblast, Karyorrhexis, PAS+ ErythroblastenMyelopoiese: Hypo- bis agranuläre Neutrophile, Pseudo-Pelger Kernanomalie, übersegmentierte NeutrophileMegakaryopoiese: Mikromegakaryozyten, Riesenmegakaryozyten, Riesenthrombozyten- Chromosomenanalyse: Bei >50% der Patienten sind bei Diagnosestellung chromosomale Aberrationen zu finden (immer Zytogenetik!)- Die Diagnose wird nach Ausschluss sekundärer Ursachen gestellt  Komplikation: 30% der Fälle gehen in eine akute myeloische Leukämie (AML) über- Positiver Mutationsstatus verschlechtert die Prognose Therapie:- Low risk (IPSS low): Transfusionen, Wachstumsfaktoren, EPO, G-CSF, Lenidomid, 5-Azacytidine- High risk (IPSS high): allogene SZT, 5-Azacytidine
• Akute Leukämien - Diagnostik Blutbild- Leukozyten: Normale Zellzahl, Leukozytose (bei ALL: Lymphozytose) oder Leukozytopenie - Thrombozytopenie- Anämie Erhöhter Zellzerfall: LDH↑ und Harnsäure↑ Blutausstrich- Nachweis unreifer Zellen (Blasten)- Hiatus leucaemicus: Bei einer akuten Leukämie kann es zu einer Ausschwemmung von unreifen, klonalen Leukozyten, den sogenannten Blasten, kommen. Diese sind entweder myeloischen (AML) oder lymphatischen Ursprungs (ALL). Im Blutbild finden sich dann Blasten sowie reife Zellstufen, mittelreife Formen der Granulopoese sind allerdings nicht nachweisbar. - Typisch für die AML: Auer-Stäbchen Knochenmarksuntersuchung: Knochenmarkzytologie und -histologie- Hyperzelluläres Knochenmark, monomorphes Zellbild mit überwiegend Blasten- Der Nachweis von >20% Blasten im Knochenmark bei der AML und >25% Blasten im Knochenmark bei der ALL ist per definitionem beweisend Röntgen-Thorax: Mediastinalverbreiterung bei ThymusinfiltrationSonographie-Abdomen: Hepatosplenomegalie und vergrösserte Lymphknoten
• Akute Leukämien - Ätiologie Akute lymphatische Leukämie (ALL)- grösstenteils unbekannt- Trisomie 21- Weitere Chromosomenaberrationen Akute myeloische Leukämie (AML)- Benzol: Erhöht das Risiko bei chronischem Kontakt um das 4- bis 7-Fache- Ionisierende Strahlung- Trisomie 21: Erhöht das Risiko um das 20-Fache- Weitere Chromosomenaberrationen - Myelodysplastische Erkrankungen- Osteomyelofibrose- Chronische myeloische Leukämie
• ALL vs. AML AML:- Immunphänotypisierung (FACS): CD33, cyMPO- Zytochemie: POX, Esterase, Pas- Zytogenetik: t(8;21), t(15;17)- Mutationsanalyse: Flt3-Rezeptor Tyrosin Kinase Mutation ALL:- TdT+ (marker of pre-T and pre-B cells)- CD10 (marker of pre-B cells)- CD19
• Dysplasiezeichen Erythropoiese:- Poikilozytose- Ringsideroblasten- Karyorrhexis- PAS+ Erythroblasten Myelopoiese:- Hypo- bis agranuläre Neutrophilie- Pseudo-Pelger-Hunt Kernanomalie- Übersegmentierter Neutrophiler Megakaryopoiese:- Mikromegakaryozyten- Riesenthrombozyt- Riesenmegakaryozyt
• Myeloproliferative Erkrankungen Dazu zählen:- Chronische myeloische Leukämie (CML)- Polycythaemia vera- Osteomyelofibrose- Essentielle Thrombozythämie Mutationen:- JAK2-Mutation (PV-95%, ET-60%, MF-50%)- BCR-ABL (CML-100%)- Calreticulin- c-Kit, MPL, PDGFR
• Erythrozytose - Differenzialdiagnose Primär (10%): Polyzythaemia vera --> Reaktiver EPO Erniedrigung Sekundär (90%):- Herzerkrankungen- Chronische Lungenerkrankungen, Schlafapnoe- Höhenadaptation- Androgenbehandlung--> Reaktive EPO-Erhöhung- Paraneoplastisch--> Inadäqate EPO-Erhöhung Vorgehen: JAK2 Analyse + EPO-Bestimmung
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Niedrig-malignes B-Zell-Lymphom mit lymphozytärer Leukozytose - Häufigste Leukämieform Klinik:- 50% bei Diagnose beschwerdefrei- Schmerzlose Lymphknotenschwellung (90%) - bei CML selten- Infektanfälligkeit- B-Symptome (5-10%)- Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) vom Wärmetyp Diagnose:- Klonale B-Lymphozyten >5'000/µl mit typischer Morphologie/Immunphänotyp--> Gumprecht-Kernschatten: Reife, kleine Lymphozyten, die beim Blutausstrich zerplatzen- B-Zell-Klonalität muss mit FACS verifiziert werden- Immunphänotypisierung: CD5, CD19, CD20, CD23- Wenn >55% grössere, atypische Zellen unter den lymphatischen Elementen, spricht dies für die Diagnose einer Prolymphozyten-Leukämie (B-Zell-PLL)- Knochenmarkspunktion (kein Muss zur Diagnosestellung): Lymphatische Infiltration >30% Komplikation: Richter-Syndrom (5%): Transformation in hochmalignes NHL Therapie: - Chemoimmuntherapie = Flutarabine, Cyclophosphamide, Rituximab- Ibrutinib (BTK-Inhibitor)- Idelalisib (PI3K-Inhibitor)
• SLL vs. CLL Morphologisch und immunphänotypisch identisch Bei SLL:- Keine durch Knochenmarkinfiltration bedingte periphere Zytopenie- Periphere B-Lymphozytose von <5'000/µl
• CLL - Stadieneinteilung Stadieneinteilung nach Binet:Beinhaltet Lymphozyten- und Thrombozytenzahl, Hämoglobinwert und Anzahl der betroffenen Regionen.Stadium A: - Lymphozytose + <3 vergrösserte Lymphknotenregionen- Hb >10g/dl, Thrombozyten >100.000/μlStadium B:- Lymphozytose + ≥3 vergrösserte Lymphknotenregionen- Hb >10g/dl, Thrombozyten >100.000/μlStadium C:- Hb <10g/dl und/oder Thrombozyten <100.000/μl- Unabhängig von der Anzahl der betroffenen Lymphknotenregionen Stadieneinteilung nach Rai0: Ausschliessliche LymphozytoseI: + LymphadenopathieII: + Hepato- u./o. SplenomegalieIII: + Anämie (Hb <11g/dl)IV: + Thrombozytopenie (<100.000/μl)
• Chronische myeloische Leukämie (CML) Myeloproliferative Erkrankung ausgehend von einer pluripotenten Stammzelle im Knochenmark - Häufigkeitsgipfel liegt im 6. Lebensjahrzehnt, eine CML kann aber in jedem Lebensalter (auch im Kindesalter) auftreten - Immer assoziiert mit BCR-ABL1 Philadelphia Chromosom t(9;22) Klinik:1. Chronische Phase: unspezifische Symptome, ca. 2-4 Jahre (<10% Blasten im KM)2. Akzelerationsphase: Verdrängung der anderen Zellreihen (Thrombozytopenie, Anämie, Infektneigung), ca. 1 Jahr (10-19% Blasten im KM )3. Blastenkrise: Bild einer akuten Leukämie, rasch lethal (>20% Blasten im KM) Diagnostik:- Extreme Leukozytose (>500.000/μl - höchste Leukozytenzahlen aller Leukämien)- Linksverschiebung (v.a. Myelozyten, Metamyelozyten)- Kein Hiatus leucaemicus, Blasten <2%- Basophilie, Eosinophilie, gelegentlich Monozytose- alkalische Leukozytenphosphatase ↓ (bei allen übrigen myeloproliferativen Erkrankungen ist die Aktivität erhöht) Therapie: Tyrosinkinaseinhibitoren: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib
• Stadieneinteilung nach Ann-Arbor Lymphom-Ausbreitungsklassifikation Stadium I- Befall einer Lymphknotenregion (IN) Stadium II- Auf einer Seite des Zwerchfells (oberhalb oder unterhalb): Befall von 2 (IIN) oder mehr LymphknotenregionenStadium III- Auf beiden Seiten des Zwerchfells (oberhalb und unterhalb): Befall von 2 (IIIN) oder mehr LymphknotenregionenStadium IV- Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe unabhängig vom Lymphknotenstatus Zusatzbezeichnungen:- A: Asymptomatisch- B: B-Symptome (Fieber, Nachtschweiss, Gewichtsverlust)- E: Extranodaler Befall- X: Bulky disease
• Non-Hodgkin-Lymphom - Einteilung B-Zell-Lymphome:Niedrigmaligne (indolent)- Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)- Morbus Waldenström (Immunozytom)- Multiples Myelom- Follikuläres Lymphom (22%)- MALT-Lymphom- Mantelzell-LymphomHochmaligne (aggressiv)- Diffus-grosszelliges B-Zell-Lymphom (35%)- Burkitt-Lymphom (1%)- Anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch  T-Zell-Lymphome:- Mycosis fungoides- NK-Zell-Leukämie

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