07 Pharmakodynamik

Rezeptoren sind zelluläre Proteine, welche die Wirkung körper- eigener Signalstoffe (z.B. Transmitter, Hormone, Wachstums- faktoren) vermitteln.  4 Klassen von Rezeptoren: §  G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (ca. 60) §  Ionenkanal-Rezeptoren (n=?) §  Rezeptoren mit Enzymaktivität (ca. 15) §  Intrazelluläre Rezeptoren (ca. 15) 

 β1-Adrenozeptor; Noradrenalin Gs⇒cAMP⇑ ⇒Kontraktion Herzmuskel⇑ Adenosin A1- Rezeptor; Adenosin Gi⇒cAMP⇓ ⇒Kontraktion Herzmuskel⇓Opioid-Rezeptor; Endogene Opioide Gi⇒cAMP⇓ ⇒K-Kanalöffnung⇑ ⇒ Hyperpolarisation α1-Adrenozeptor; Noradrenalin Gq ⇒PLCβ⇑ ⇒ Ca⇑ ⇒Kontraktion gl. Muskel⇑

Insulin-Rezeptor; Insulin; IRS-1 ⇒Glucoseaufnahme⇑  EGF-Rezeptor; Epidermaler Wachstumsfaktor; MAPkinase-Signalweg -> Wachstum, Differenz.

Bindung an spezifische DNA-Abschnitte in Gen-Promotoren ⇒ Regulation der Genexpression   Glukokortikoid-Rezeptor; Cortisol; Transkription proinflammatorischer Proteine⇓ ⇒Entzündungshemmung Schilddrüsenhormon-Rezeptor; Triiodthyronin; ⇒Gentranskription ⇒Stoffwechseleffekte

Wirkung an Nukleinsäuren (zB Zytostatika) physikalische-chemische Effekte - Cholestyramin bindet Gallensäuren - osmotische Laxantien binden Wasser - Chelatbildner (EDTA)- Antazida ("Alkaselsa")

Substanzen, die nach Bindung an einen Rezeptor dessen Aktivierung bewirken  Affinität (Bindungsstärke): Je größer Affinität eines Pharmakons, desto niedriger ist die zur Wirkung notwendige Konzentration. Maß: Dissoziationskonstante KD, Konzentrations-Bindungs-Kurve. Intrinsische Aktivität (relative Wirkstärke, Effektivität): Quotient aus maximal auslösbarer Wirkung eines Agonisten und maximal möglicher Wirkung. 

Vermindern nach Bindung an einen Rezeptor dessen Aktivierung durch Agonisten.  Kompetitive Antagonisten: Substanzen, die mit Agonisten um die Bindung an den Rezeptor konkurrieren. Bindung ist reversibel, d.h. verdrängbar.Beispiel: Ibuprofen  Nicht-kompetitive Antagonisten:Wirkung nicht durch Agonisten verdrängbar. Bsp: andere Bindungsstelle als Agonist oder irreversible (kovalente) Bindung an Rezeptorprotein. Beispiel: ASS

(Effektivdosis 50): Dosis, die 50% der max. Wirkung auslöst oder bei in 50% der Fälle der erwartete Effekt eintritt. 

bezieht sich auf den Unterschied in der Dosis zweier Pharmaka, um den gleichen Effekt zu erzeugen. 

Begrenzung in der maximalen Wirkung, d.h. keine Wirkungs- steigerung trotz Dosiserhöhung. 

Abstand zwischen der Dosis für einen gewünschten Effekt und der Dosis für eine toxische Wirkung („Sicherheitsabstand“) 

LD50/ED50 Je größer der therapeutische Quotient, desto sicherer ist ein Arzneimittel! Die therapeutische Sicherheit kann nur unter Betrachtung des gesamten Kurvenverlaufs vollständig abgeschätzt werden. Bsp: Pharmaka mit hoher therapeutischer Breite:Glukokortikoide, beta-Lactam Antibiotika  Pharmaka mit niedriger therapeutischer Breite:Herzglykoside, Lithium, Theophyllin, Narkotika. 

Wirkabschwächung eines Pharmakons bei wiederholter Zufuhr Toleranz ist durch Dosiserhöhung zu durchbrechen a) pharmakokinetische Toleranz Bsp: Enzyminduktion durch Barbiturate b) pharmakodynamische Toleranz Bsp: Downregulation von Rezeptoren bei Sympathomimetika 

Kurzfristig wiederholte Gabe eines Pharmakons bewirkt nur einen abgeschwächten Effektdurch Dosiserhöhung nicht zu durchbrechen Beispiel: Indirekte Sympathomimetika (z.B. Ephedrin) entleeren Noradrenalinspeicher bei wiederholter Gabe. Nitrate als NO-Donatoren

Acetylierung (sehr häufig)Hydroxylierung (häufig)Favisus (selten)Succinyl-Überempfindlichkeit (selten)