SE am Aromaten - Sulfonierung
Sulfonierungsreagenzien: heiße konz. H2SO4, Oleum (H2S2O7, reaktiver) Elektrophil: SO3 oder HSO3+ (bzw. H3SO4+, B.W.) - der Angriff erfolgt durch das positiv polarisierte S-Atom - Besonderheit: reversible Reaktion - durch z.B. konz. HNO3 lässt sich daher die Sulfonsäuregruppe verdrängen (Pikrinsäuresynthese) - SN der Sulfonatgruppe durch Hydroxid oder Cyanid ergibt Natriumphenolat bzw. Benzonitril
SE am Aromaten - aromatische Amine
- aromatische Amine können durch Erhitzen ihrer Hydrogensulfate sulfoniert werden (Back-Verfahren) - die Sulfonierung von Naphthalin führt unter kinetischer Kontrolle (unter 80°C) zu überwiegend Naphthalin-1-sulfonsäure, während bei thermodynamischer Kontrolle (180°C) überwiegend Naphthalin-2-sulfonsäure entsteht - häufigste Nebenreaktion der Sulfonierung: Sulfonbildung (SE durch bereits gebildete Sulfonsäure bei höherer Temperatur)
SE am Aromaten - Chlor-Sulfonierung
Methode zur Gewinnung von Sulfonsäurechloriden Sulfonierungsreagenzien: Chlorsulfonsäure, erzeugt aus SO3/HCl Zwischenprodukte: Sulfonsäuren Nebenreaktion: Sulfonbildung - Sulfonsäurechloride sind wichtige Edukte zur Synthese von Sulfonamiden und Sulfonsäureestern
SE am Aromaten - Friedel-Crafts-Alkylierung
Verfahren zur Alkylierung von Aromaten Alkylierungsreagenzien: - Halogenalkan + Lewissäure (AlCl3 starke Lewissäure bis ZnCl2) - Alkohol + meist Protonsäure (H2SO4, H3PO4) - Alken + meist Protonsäure (Markovnikow-Regel) Elektrophile: polare Komplexe/Ionenpaare bzw. Carbokationen Einschränkungen: - Mehrfachalkylierungen - reversible Reaktionen - Produktgemische aufgrund der Umlagerung von Carbeniumionen - Anwendung beschränkt auf Benzn und reaktivere Aromaten (Pyridin, Nitrobenzen reagieren nicht) - möglich ist die reversible Blockade bestimmter Positionen
SE am Aromaten - Carbonylverbindungen als Elektrophile
- Aldehyde, Ketone - Carbonsäuren und Carbonsäurederivate (Halogenide, Anhydride, Amide) - CO2 - Nitrile - HCN - Aktivierung der Elektrophile durch Lewis- und Protonsäuren
SE am Aromaten - Friedel-Crafts-Acylierung
Verfahren zur Gewinnung von aromatischen und aromatisch-aliphatischen Ketonen Acylierungsreagenzien: - Carbonsäurechloride + Lewissäure (AlCl3 bis ZnCl2) - Carbonsäureanhydride + Lewissäuren (AlCl3 bis ZnCl2) - Carbonsäure + wasserentziehende Säuren wie z.B. Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure Elektrophile: polare Komplexe aus Säurechlorid und Katalysator bzw. Acyliumionen - keine Mehrfachacylierungen, keine Umlagerung des E+ - irreversible Reaktion - mind. (bzw. mehr als) molare Katalysatormengen bei Säurechloriden - am Ende der Reaktion ist die Hydrolyse des Komplexes aus Katalysator und Keton (Eis und HCl) notwendig - Anwendung: F-, Cl-, Br-Benzen; Benzen und reaktivere Aromaten, reaktive Heterocyclen - SE erfolgt meist überwiegend in p-Stellung - Aromaten mit stark desaktivierenden Substituenten (Nitro-, Cyano-, Carbonylgruppen) können NICHT acyliert werden - aromatische Amine bilden mit dem Katalysator einen Komplex, der sich nicht acetylieren lässt (besser: 1. Schutz der Aminogruppe z.B. durch Acetylierung) - LM: Aromat, CS2, HKW - Bsp.: Acetophenon, Benzophenon, Anthrachinon, Haloperidol (Butyrophenon)
SE am Aromaten - Phenole
Phenole gehen unter den Reaktionsbedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung die Fries'sche Verschiebung ein und bilden aromatische Hydroxyketone - zunächst entsteht ein Phenolester, d.h. das Säurechlorid reagiert mit der nucleophilen phenolischen OH-Gruppe und nicht mit dem Aromaten - der Verlauf der Fries'schen Verschiebung ist temperaturabhängig
SE am Aromaten - Houben-Hoesch-synthese
Verfahren zur Gewinnung von aromatischen Ketonen aus Nitril und Aromat in Gegenwart einer Lewissäure und HCl (analog zur Gattermann-Synthese, statt R-CN wird HCN verwendet) Aromaten: mehrwertige Phenole (z.B. Phloroglucin) Elektrophil: wahrsch. ein Imidchlorid, entstanden aus Nitril und HCl, bzw. ein Komplex des Imidchlorids mit dem Katalysator Nitrile + Lewissäuren (z.B. HCl) + Aromaten > Keton
SE am Aromaten - Formylierungen von Aromaten
Formylchlorid ist nicht beständig, eine Friedel-Crafts-Acylierung ist daher nicht möglich 1. Gattermann-Synthese 2. Varianten nach Adams 3. Gattermann-Koch-Synthese 4. Vilsmeier-Haack-Synthese
SE am Aromaten - Formylierungen von Aromaten - Gattermann-Synthese
Reagenzien: wasserfreies HCN(g), HCl(g), AlCl3 Elektrophil: Komplex aus Katalysator und Formimidchlorid Anwendung: Formylierung von Phenolen, Phenolethern, Furan-, Pyrrol-, Indolderivaten (reaktive elektronenreiche Aromaten) die Substitution erfolgt häufig überwiegend in para-Stellung
SE am aromaten - Formylierungen von Aromaten - Variante nach Adams
vermeidet den Einsatz von wasserfreier Blausäure: - HCN entsteht aus Zn(CN)2 und HCl
SE am Aromaten - Formylierungen von Aromaten - Gattermann-Koch-Synthese
Reagenzien: HCl(g), CO, AlCl3, CuCl Elektrophil: wahrscheinlich intermediär gebildetes Formylchlorid - nicht anwendbar auf Phenole und Phenolether - "Vorteil": kein Einsatz von HCN, stattdessen CO - weitgehend verdrängt durch Vilsmeier-Haack-Synthese CO + HCl + AlCl3 >(CuCl)> Formylchlorid
SE am Aromaten - Formylierungen von Aromaten - Vilsmeier-Haack-Synthese (WICHTIG!!!)
- leistungsfähigste Formylierungsmethode Reagenzien: DMF (Dimethylformamid) oder N-Methyl-formanilid (Amide der Ameisensäure) und POCl3 Elektrophil: Vilsmeier-Haack-Komplex (Beyer-Walter) Anwendung: Phenole, Phenolether, Furan-, Pyrrol-, Thiophen-, Indolderivate (reaktive elektronenreiche Aromaten), Polycyclen, sek. und tert. aromatische Amine
SE am Aromaten - Hydroxymethylierung von Aromaten mit Formaldehyd
Formaldehyd = reaktivstes Aldehyd (Außer den substituierten Aldehyden) - Formaldehyd reagiert mit reaktiven Aromaten ohne sauren Katalysator, mit Benzen dagegen erst unter saurer Katalyse - Ergebnis: o- und p-Hydroxymethylierung, es entsteht kein einheitliches Reaktionsprodukt - Problem: Mehrfachhydroxylierungen, Kondensationsreaktionen
SE am Aromaten - Blanksche Chlormethylierung
Einführung einer Chlormethylgruppe Umsetzung eines Aromaten mit Formaldehyd in Gegenwart hoher Konzentration von Chlorwasserstoff und einer Lewissäure (bei wenig reaktiven Aromaten) Durch SE mit Formaldehyd entstehen zunächst Arylmethylalkohole, die mit HCl eine SN eingehen und zum Arylmethylchlorid reagieren als Nebenprodukte entstehen durch die Reaktion der intermediär gebildeten benzylischen Carbokationen mit dem Aromaten Diarylmethanderivate (insbesondere bei reaktiven Aromaten)
SE am Aromaten - Aminomethylierung von (elektronenreichen) Aromaten
Umsetzung des Aromaten mit Formaldehyd und sek. Aminen (Mannich-analoge Reaktion) Katalysator: z.B. Protonsäuren Anwendung: Phenole, Phenolether, Furan-, Pyrrol-, Indolderivate (reaktive elektronenreiche Aromaten) das Carbeniumion reagiert mit dem nucleophilen Aromaten 3-Komponenten-Reaktion: Aromat , Formaldehyd, sek. Amin
SE am Aromaten - Carboxylierung am Aromaten
Phenole reagieren mit dem schwachen Elektrophil CO2 (<O=C=O>) zu Phenylcarbonsäuren Monophenole benötigen Druck und erhöhte Temperaturen Bsp.: Kolbe-Schmitt-Synthese von Salicylsäure (Mononatriumsalz) - die Position der Carboxylierung hängt ab von dem Ionenradius des Alkalimetalls - die Tendenz zur Chelatbildung nimmt mit wachsendem Ionenradius ab - Li- und Na-Ionen: Chelatbildung (o-Stellung) - K-Ionen: keine Chelatbildung (p-Stellung)
SE am Aromaten - Bsp. zur p-Substitution
- Synthese von 4-Hydroxybenzoesäure aus Kaliumphenolat und CO2 Anwendung: Phenole, Aminophenole, Phenolether, Furan-, Pyrrol-, Indolderivate (reaktive elektronenreiche Aromaten) Bsp.: PAS (Indikation z.B. Tuberkulose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) - mehrkernige benzoide Aromaten: > Naphthalin ist für die SE aktiviert > die Pos. 1 ist bevorzugt > Benzo[a]pyren ist carzinogen (Zigarettenrauch) Epoxidbildung
SE am Aromaten - Heteroaromaten
Die Heteroatome beeinflussen die Elektronendichte des aromatischen Systems (Reaktivität) In π-Elektronen-reichen Heteroaromaten wie z.B. Furan, Thiophen und Pyrrol übt das Heteroatom einen aktivierenden Einfluss aus, während es bei π-Elektronen-armen Heteroaromaten wie z.B. Pyridin desaktivierend wirkt Bsp.: Pyrrol: die Substitution erfolgt bevorzugt in 2-Position, da in diesem Fall der stabilere σ-Komplex durchlaufen wird, indem die positive Ladung weitgehender delokalisiert ist - ist die 2-Position besetzt, erfolgt die Substitution in 3-Position > Bsp.: Sulfonierung von Pyrrol, E+=SO3 (Komplikationen entstehen beim u.a. Pyrrol in stark saurer Lsg) - erfolgt über das stabilere Kation Furan, Pyrrol und Thiophen reagieren ebenfalls zunächst in 2-Position, während Indol bevorzugt in 3-Position reagiert Bsp. Pyridin: Die Substitution ist schwierig und erfolgt nur in einigen Fällen in 3-Position, da der σ-Komplex vergleichsweise stabil ist. - Chlorierungen, Bromierungen und Friedel-Crafts-Reaktionen gelingen nicht. - Sulfonierungen sind möglich. - bei Pyridin ist die SN am Aromaten bevorzugt (Tschitschibabain-synthese) > Pyridin SE in Position 3 selten, SN in Pos. 2 bevorzugt
SE am Aromaten - Zweitsubstitution - elektronische Faktoren
Für die dirigierende Wrkung des Erstsubstituenten ist die Elektronenverteilung im σKomplex entscheidend Ob der neue Substituent in o-, m- oder p-Stellung eintritt hängt davon ab, welches Zwischenprodukt energetisch bevorzugt ist Die SE verläuft also i.d.R. über den stabilsten (energieärmsten) σ-Komplex Substituenten am aromatischen Kern beeinflussen seine Stabilität durch mesomere und induktive Effekte Je weitgehender die positive Ladung delokalisiert ist, desto stabiler ist i.d.R. der σ-Komplex Bestimmte Genzstrukturen sind energiereicher als andere und tragen weniger zur Stabilisierung bei Einen geringen Beitrag zur Stabilisierung des Phenoniumions leisten Grenzstrukturen, in denen Ladungen gleichen Vorzeichens benachbart sind
SE am Aromaten - Zweitsubstitution: sterische Faktoren
- sterische Effekte des Erstsubstituenten können die Substitution in o-Stellung behindern - wechselwirkungen des Elektrophils z.B. CO2 mit Substituenten in o-Stellung z.B. einer phenolischen OH-Gruppe/Phenolat-Anion fördern die o-Substitution (auch Kolbe-Schmitt-Synthese) - eine zunemende Größe des Elektrophils begünstigt die p-Substitution (Methylkation vs. tert-Butylkation: ortho-Substitution ist erschwert, Friedel-Crafts-Acylierungen) - Blockade bestimmter Positionen: > eine reversible Blockade der p-Stellung gelingt mit Hilfe von z.B. einer tert-Butylgruppe (Schutzgruppe) in p-Stellung zu einem Erstsubstituenten
SE am Aromaten - Ort der Zweitsubstitution
1. Substituenten mit (stark) aktivierenden Eigenschaften dominieren gegenüber desaktivierenden Substituenten 2. Zwischen 2 meta-dirigierenden Substituenten tritt i.d.R. kein Substituent ein 3. Bei 2 aktivierenden Substituentendominiert der Substituent mit dem +M-Effekt 4. Existieren ein aktivierender und ein desaktivierender Substituent, die in meta-Position zueinander stehen, tritt der neue Substituent in p-Stellung zum aktivierenden Substituenten ein
Nitroverbindungen
Nitroalkane leiten sich von den Alkanen durch Ersatz eines H-Atoms gegen die Nitro-Gruppe ab Einteilung: prim., sek., tert. Nitroalkane Nitroalkane und Alkylnitrite (Alkylester der salpetrigen Säure) sind Isomere Die Nitrogruppe kann durch mesomere Grenzstrukturen beschrieben werden (N tritt max. 4-bindig auf)
Herstellung von Nitroverbindungen
Prim. und sek. Nitroalkane erhält man u.a. durch Umsetzung von Halogenalkanen mit Natriumnitrit in DMF Als Nebenprodukte entstehen Alkylnitrite, die aufgrund ihrer niedrigen Siedepunkte leicht abgetrennt werden können Die Ausbeute an prim. Nitroalkanen kann erhöht werden, wenn man anstelle von Natriumnitrit Silbernitrit verwendet Nitrit-Anion: ambifunktionelles (ambidentes) Anion, d.h. sowohl die O-Atome als auch das N-Atom kann als nucleophiles Zentrum mit Elektrophilen reagieren
Eigenschaften der Nitroalkane
Farblose, angenehm riechende Flssigkeiten, die mit Wasser wenig mischbar sind prim. und sek. Nitroalkane gehen als C-H-acide Verbindungen in wässriger Alkalilösung langsam in Lösung, tert. Nitroalkane nicht Die Nitrogruppe übt einen starken -I-Effekt aus, der für die leichte Ablösbarkeit des Protons vom α-C-Atom verantwortlich ist Das entstehende Nitronat-Anion ist mesomeriestabilisiert, wobei die neg. Ladung über das C-Atom und die O-Atome der Nitrogruppe delokalisiert ist (Nitroethan pKS=8,5) Prim. und sek. Nitroalkane zeigen Nitro-Acinitro-Tautomerie
Reaktionen der Nitroalkane
Als C-H-acide Verbindungen gehen Nitroalkane mit Aldehyden und Ketonen nucleophile Reaktionen, wie z.B. Henry-Reaktion (Nitroaldol-Reaktion), ein Nitrogruppen lassen sich zum betreffenden Amin reduzieren, z.B. durch katalytische Hydrierung 1,2-Aminoalkohole können auf diese Weise (zuvor Nitroaldol-Addition) erhalten werden
Victor-Meyer-Reaktion
Umwandlung von prim. Nitroalkanen mit starken Mineralsäuren in Carbonsäure + Hydroxylamin über die intermediär gebildete Hydroxamsäure (intramolekulare Redoxreaktion)
Nef-Reaktion (Aci-Nitroalkan-Spaltung)
Bei dieser Reaktion wird ein Nitroalkan in ein Aldehyd oder Keton überführt Als Edukt dient ein Salz der Nitroverbindung, welches durch Behandeln der Verbindung mit Natronlauge zugänglich ist Anschließend protoniert die Schwefelsäure die Nitroverbindung, die dann Wasser und Distickstoff (Lachgas) abspaltet und in das entsprechende Aldehyd oder Keton übergeht
Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen
1. Katalytische Hydrierung und Reduktion durch unedle Metalle in saurer Lösung führt zu primären aromatischen Aminen 2. Die Reduktion durch unedle Metalle in neutraler oder schwach saurer Lösung mit Zn und NH4Cl führt zu aromatischen Hydroxylaminen 3. Unter alkalischen Reaktionsbedingungen ist die Reduktion verlangsamt und der Verlauf komplexer Nitrosoverbindungen und N-Arylhydroxylamin kondensieren unter Bildung der entsprechenden Azoxyverbindungen, die weiter bis zum Hydrazobenzen reduziert wird
aromatische Nitroverbindungen
In aromatischen Nitroverbindungen ist die Nitrogruppe direkt an einen aromatischen Kern gebunden Herstellung: Nirierung von aromaten, d.h. durch elektrophile Substitution am Aromaten mittels HNO3, Nitriersäure, etc. Die Nitrogruppe ist ein Substituent 2. Ordnung: -M und -I-Substituent; Nitroarene sind stark desaktiviert gegenüber elektrophilen Agentien Die nucleophile Substitution von Nitroarenen ist dagegen begünstigt Methylgruppen am Nitroaromat werden aktiviert (leichte Oxidation zur Carbonsäure, Kondensation mit Aldehyden)
Metabolisierung von Nitroarenen
Reduktion über das N-Arylhydroxyl-amin zum aromatischen Amin kanzerogenes Potential von N-Arylhydroxyl-aminen aufgrund der möglichen Bildung von Nitrenium-Intermediaten (=starke Elektrophile)
Phenole (Hydroxyarene)
In den Phenolen sind eine oder mehrere Hydroxy-Gruppen direkt an einen aromatischen Kern gebunden Je nach Anzahl der Hydroxygruppen unterscheidet man zwischen ein-, zwei- und dreiwertigen Phenolen, etc. Phenole sind deutlich stärkere Säuren als Alkohole, da das durch Protonenabgabe entstehende Phenolat-Anion (Phenoxid-Ion) mesomeriestabilisiert ist Ein freies Elektronenpaar vom Sauerstoff beteiligt sich dabei an der Mesomerie des Kerns - die neg. Ladung ist delokalisiert In verdünnter Alkali-Lösung (z.B. NaOH, KOH) geht Phenol als Alkaliphenolat in Lösung In Gegenwart von Hydrogencarbonat erfolgt keine Salzbildung (Unterschied zu Carbonsäuren)
Nomenklatur der Phenole
Die Bezeichnung erfolgt als Phenol, wenn keine Gruppe höherer Priorität vorhanden ist, z.B. 2-Methylphenol (o-Kresol), aber 4-Hydroxybenzoesäure (höhere Priorität der Carboxylgruppe)
Acidität der Phenole
Die Acidität der Phenole hängt wesentlich von der Art und Stellung der Substituenten am aromatischen Kern ab Die Acidität wird durch elektronenziehende Gruppen am aromatischen Kern erhöht (pKS Phenol=ca. 10; 4-Nitrophenol=7,15; 2,4-Dinitrophenol=4,09; 2,4,6-Trinitrophenol=0,25) +I-Substituenten dagegen verringern die Acidität (o, m, p-Kresole=Methylphenole, 4-Methylphenol=10,26 pKS)
Phenole sind oxidationsempfindliche Verbindungen
Besonders empfindlich sind die Diphenole Hydrochinon und Brenzcatechin Die Oxidation von brenzcatechin führt zu o-Benzochinon Oxidation von Hydrochinon liefert p-Benzochinon (Verlust des aromatischen Charakters) Resorchin ist ebenfalls leicht oxidierbar (positive Fehling- und Tollens-Reaktion), jedoch weniger oxidationsempfindlich als Hydrochinon und Brenzcatechin, da es nicht direkt in ein Chinon überführt werden kann Chinhydron: Charge-transfer.Komplex aus Hydrochinon und p-Benzochinon (Chinhydronelektrode)
Herstellung von Phenolen
1. Alkalischmelze von natriumbenzensulfonat 2. Durch Behandlung von Cumolhydroperoxid, das durch radikalische Oxidation von Cumol erhältlich ist, mit Schwefelsäure Umlagerungs-, Hydrolyseprodukte: Phenol und Aceton 3. "Hydrolyse" von Chlorbenzen unter drastischen Bedingungen (nucleophiler Austausch von Chlorid gegen Hydroxid, SN am Aromaten), z.B. Raschig-Verfahren 4. Diazotierung von Anilin und Verkochen des Diazoniumsalzes
Reaktivität von Phenolen
Bei den Reaktionen der Phenole muss zwischen Reaktionen am Phenol-Sauerstoff und Reaktionen am aromatischen Kern unterschieden werden Am aromatischen Kern finden elektrophile Substitutionsreaktionen statt: - z.B. Halogenierung, Nitrierung, Nitrosierung, Carboxylierung (Kolbe-Schmitt), Hydroxymethylierung, Fries-Verschiebung, etc Phenole sind reaktive, elektronenreiche Aromaten Die phenolische OH-Gruppe ist ein Substituent 1. Ordnung, d.h. sie aktiviert den aromatischen Kern (erhöht die Elektronendichte) und dirigiert den 2. Substituenten in o- und p-Stellung Noch reaktiver als die Phenole selbst sind die entsprechenden Phenolat-Anionen (+I, +M) Bromierung eines Phenols: - Aktivierung des Broms z.B. durch Lewissäuren (FeBr3)
Phenole Nitrierung
Nitrierung mit HNO3 oder Nitriersäure: HNO3/H2SO4; Elektrophil NO2+ (Nitrylkation/Nitroniumkation)
Phenole Hydroxymethylierung
mit Formaldehyd in Gegenwart saurer katalysatoren (Bildung mehrfach hydroxymethylierter Nebenprodukte und Kondensationsprodukte)
Kolbe-Schmitt-Synthese
Carboxylierung von Phenolaten, z.B. synthese von Salicylsäure unter Druck, bei hoher Temperatur (vereinfacht) Natriumphenolat >(CO2)> Natrium-2-hydroxy-benzoesäure
Williamson-Synthese + Claisen-Umlagerung (z.B. 2-Allylphenol aus Allylphenylether)
Das Phenolat-Sauerstoffatom reagiert unter geeigneten Bedingungen leicht mit Elektrophilen wie Halogenalkanen (Phenoletherbildung) oder Säurechloriden und Anhydriden (Phenolesterbildung)
Organische Analytik der Phenole
1. Salzbildung: Unterscheidung von Carbonsäuren (Verhalten gegenüber Alkalihydroxid und NaHCO3, pKS-Werte der Phenole beachten) 2. Phenole bilden farbige Komplexe mit Eisen-(III)-Ionen (in Anwesenheit geeigneter funktioneller Gruppen) Brenzcatechine: blauviolette Färbung, Pyrogallol: braune Frbung 3. Azokupplung (SE): Umsetzung von Aryldiazoniumsalzen mit Phenolaten zu Azofarbstoffen 4. Oxidative Kupplung von Phenolen mit Gibbs-Reagenz (2,6-Dichlorchinon-chlorimid), mit 4-Aminophenazon (Emmerson-Reaktion), Reaktion mit MBTH=3-Methylbenzthiazolin-2-on-Hydrazon (erst in höheren Semestern)
Organische Analytik der Phenole - Gehalt
1. Kernbromierung nach Koppeschaar (quantitative Bestimmung) 2. Titration mit TBAH in DMF als (schwache) Säure
Pharmazeutisch relevante Phenole
Phenol (zur Desinfektion, zur Konservierung von Sera und Impfstoffen, bis zu 0,25%) Alkylphenole als Konservierungsmittel Morphin: Analgetikum (Opiumalkaloid) Paracetamol: Analgetikum (Acetanilid, p-Aminophenol) p-Aminosalicylsäure: Antituberkulotikum Arbutin: Glykosid mit Hydrochinonstruktur (4-Hydroxyphenyl-β-D-Glucopyranosid), aus Bärentraubenblättern, indiziert bei entzündlichen Erkrankungen der ableitenden Harnwege β-Phenylethylamin-Derivate mit phenlischer OH-Gruppe: - Etilefrin: α-Sympathomimetikum (Phenol) - Salbutamol: zur Behandlung des Asthma bronchiale, β2-Sympathomimetikum mit Salicylalkoholstruktur Terbutalin: zur Behandlung des Asthma bronchiale, β2-Sympathomimetikum mit Resorcin-Partialstruktur Entacapon: COMT-Inhibitor zur Therapie des Morbus Parkinson, mit Brenzcatechin-Partialstruktur Pyridoxol: Vitamin B6 Komplex 2-Naphthol: Nachweisreagenz auf prim. aromatische Amine (Azokupplung) ? Phenolphthalein ?
Reaktionen aromatischer Diazoniumverbindungen
Ar-N+(Dreifachbindung)N <> Ar-N=N+ Die Umsetzung von primären aromatischen Aminen mit NaNO2 in Gegenwart verdünnter Mineralsäuren (häufig HCl) führt zu aromatischen Diazoniumsalzen Nitrosierungsreagenzien: Ihre Struktur ist abhängig von der verwendetetn Mineralsäure allg. Darstellung: YX-NO (niemals HNO2) - N2O3 wirkt bei geringer Protonenkonzentration - Nitrosoacidiumion/Nitrosylsulfation in Schwefelsäure - Nitrosyhalogenide in Halogenwasserstoffsäuren: O=N-X - das Nitrosylkation (NO+) tritt nur im stark Sauren auf aromatische Diazoniumkationen sind mesomeriestabilisiert und unter Eiskühlung stabil Der aromatische Kern ist an der Delokalisation der pos. Ladung beteiligt Zur Explosion kommt es im trockenen Zustand beim Erhitzen oder durch Schlag Diazoniumtetrafluorborate sind dagegen bei RT stabil und gut handhabbar
Mechanismud Diazotierung
aliphatische Diazoniumionen sind nicht stabil, da sie nicht ausreichend mesomeriestabilisiert sind und entbinden leicht elementaren Stickstoff N2 ist eine gute Abgangsgruppe Die entstandenen Carbokationen reagieren wie gewohnt (Umlagerung, Eliminierung, Substitution) In Gegenwart elektronenziehender Substituenten kann es bei aliphatischnén Diazoniumverbindungen auch zur Abspaltung eines Protons anstelle von N2 kommen - Folge ist die Bildung von Diazoalkanen (Bsp.: Glycinethylester, Malonester, Produkt ist mesomeriestabilisiert) sek. Amine bilden mit NaNO2/HCl N-Nitrosoamine, während tert. Amine im Sauren bei RT nicht reagieren
Reaktionen der Diazoniumsalze
1. Kupplungsreaktion 2. Reduktion der Diazoniumgruppe 3. Substitutionsreaktion
Reaktionen der Diazoniumsalze - Azokupplung
SE Diazoniumionen reagieren aufgrund der Delokalisation der pos. Ladung als rel. schwache Elektrophile nur mit reaktiven Aromaten wie z.B. Phenolen und aromatischen Aminen Diazoniumionen sind in saurer und schwach alkalischer Lösung beständig Ihre Bildung findet bei tiefer Temperatur statt Bei Azofarbstoffen tritt E/Z-Isomerie auf der optimale pH-Wert für Kupplungsreaktionen ist vom verwendeten Aromaten (Kupplungspartner) abhängig a) Phenole Die Kupplung erfolgt in schwach alkalischer Lösung, da Phenolate (+I-, +M-Effekt) reaktiver sind als Phenole im Sauren ist die Dissoziation der Phenole zurückgedrängt, Bsp.: 2-Naphthol + Sulfanilsäure in stärker alkalischer Lsg. entstehen aus Diazoniumionen Diazotatanionen, die nicht kupplungsfähig sind Diazotatanionen sind stabil und können durch Ansäuern wieder in Diazoniumionen überführt werden auch bei Diazotaten tritt E/Z-Isomerie auf b) Aromatische Amine aufgrund der hohen Konzentration an nicht protoniertem Amin und Diazoniumion erfolgt die Kupplung mit Aminen im schwach Sauren im stark Sauren ist die Konzentration des Amins aufgrund der Protonierung am Stickstoff reduziert (Salzbildung) Darüber hinaus führt die Protonierung zur Desaktivierung des Amins durch Verlust des +M-Effekts und Verstärkung des -I-Effektes in neutraler oder sehr schwach alkalische Lsg. kuppeln Diazoniumionen mit prim. und sek. aromatischen Aminen zu Triazenen bei höherer Protonenkonzentration oder durch Erwärmen bilden Triazene das entsprechende Amin und Diazoniumion zurück (reversible Reaktion) und es kommt zur Bildung der Azoverbindung (Synthese von Benzotriazol) c) Arendiazoniumsalze kuppeln auch mit CH-aciden Verbindungen unter Bildung von Arylhydrazonen CH-acide Komponenten z.B. β-Oxoester, β-Oxonitrile, β-Diketone
Reaktionen der Diazoniumsalze - Reduktion der Diazoniumgruppe
a) Reduktion von Aryldiazoniumsalzen mit Natriumsulfit oder Zink in Eisessig liefert Arylhydrazine b) Entfernung der Diazoniumgruppe
