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Rheumatologie, Orthopädie (Subject) / Pharmakologie (Lesson)

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• Anti-Resorptive Bisphosphonate- Alendronat / Fosamax®- Ibandronat / Bonviva®- Zoledronat / Aclasta®- Risedronat / Actonel®Werden im Knochen abgelagert und hemmen die Osteoklastenaktivität RANKL-Antikörper- Denosumab / Prolia®vermindert die Entstehung, Reifung und Differenzierung der Osteoklasten SERMs (selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren)- Raloxifen / Evista®- Bazedoxifen / Conbriza®Haben teils agonistische, teils antagonistische Wirkung des Östrogens Östrogen (Testosteron) 
• Teriparatide Rekombinantes Parathormon Indikation: Osteoporose - stimuliert die Osteoblasten
• Denosumab - RANKL-Antikörper - vermindert die Entstehung, Reifung und Differenzierung der Osteoklasten
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, NSAIDs) - Schmerzlindernd und entzündungshemmend Aber: kaum Einfluss auf Knorpel- und Knochendestruktion 
• Glucocorticoide - Regulieren die Expression von 50-100 Genen- Zytokinsynthese ↓ (IL-1, IL-2, TNF-α)vor allem Hemmung der Aktivierung von T-Lymphozyten- Enzymsynthese ↓ (PLA-2, COX-2, iNOS, Kollagenase)- Zellinteraktionsmoleküle ↓ (Selektine, ICAM-1)- Mediatorfreisetzung ↓ (Histamin)- Mediatorabbau ↑ (Bradykinin, Tachykinine)- Akutphaseproteine ↑ Nebenwirkungen:- Stammfettsucht, Appetitzunahme, Hyperglykämie- Osteoporose, Wachstumsstörungen bei Kindern- Infekte- Hypertonie, Ödeme- Depressionen, Schafstörungen - gastrointestinale Ulcera bei Kombination mit NSAIDs 
• Glucocorticoide - angewandt 1. Orale low-dose Dauertherapie- < 7.5 mg- Indikation: Ältere Patienten mit KI gegen NSAIDs  2. Orale Stosstherapie - Startdosis 20-60 mg - Indikation: Akuter Schub  3. Parenterale Pulstherapie - 250-1000 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen - Indikation: Schwerster Schub, lebensbedrohliche Komplikationen 4. Intraartikuläre Lokaltherapie - 2-40 mg (je nach Gelenkgrösse) - Indikation: Hohe entzündliche Aktivität in einzelnen Gelenken 
• Methotrexat - Erste Wahl unter den DMARDs (Disease modifying antirheumatic drugs) - Folsäure-Antagonist (Hemmung der Dihydrofolatreduktase), AICAR ↓, Thymidinsynthetase ↓ Wirkungseintritt: 3-6 Wochen (Glukokortikoidgabe als "bridging") NW: Nausea, Erbrechen, Stomatitis, Blutbildveränderungen, Depression, Impotenz Wechselwirkungen:- NSAIDs: Reduktion der tubulären Sekretion von Methotrexat in der Niere - Hydroxychloroquin: höhere Plasmaspiegel von Methotrexat - Leflunomid: erhöhte Lebertoxizität - teratogen
• Azathioprin (Imurek ®) - Basistherapeutikum, Reserve DMARD - Purinantagonist- Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin in der Leber Interaktionen:- Allopurinol hemmt Azathioprin-Metabolismus --> Dosisreduktion auf 25%- Erhöhte Plasmaspiegel bei TPMT Mangel --> Dosisreduktion auf 10% Nebenwirkungen: Knochenmarksuppression, Erbrechen, Nausea, Enteropathien--> wöchentliche Blutkontrolle über 8 Wochen
• Ciclosporin - Reserve DMARD  - Calcineurin-hemmer (Unterdrückung der Proliferation von T-Lymphozyten) Nebenwirkung: Nephrotoxisch, arterielle Hypertonie, Gingivahyperplasie, Hypertrichose-->  Nierenfunktion und Blutdruck regelmässig überprüfen  - unsichere Bioverfügbarkeit --> Blutspiegelkontrollen Interaktionen: Cyp3A4: Grapefruitsaft (Enzymhemmung), Johanniskraut (Enzyminduktion) Akute Nephrotoxizität bei Gabe von Aminoglycosiden 
• Sulfasalazin - Basistherapeutikum - Reduktive Spaltung durch Bakterien im Dickdarm:1. 5-Aminosalicylsäure (entzündungshemmend, beim M. Crohn) 2. Sulfapyridin   - Acetylierung von Sulfapyridin in der Leber cave: Schnell- und Langsam-Acetylierer (~40–45%) Nebenwirkungen: bis 30% Therapieabbrüche - Nausea, Emesis - Hepatotoxität, Allergien- sicher in der Schwangerschaft 
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• Infliximab -TNF-α-Antikörper (Chimere) etwa 60% der Patienten entwickeln Antikörper (weniger bei Kombination mit Methotrexat)  Indikation: - rheumatoide Arthritis- ungenügende Wirkung von DMARDs- andere Immunerkrankungen  - i.v., etwa alle 8 Wochen  Nebenwirkungen:- Urticaria- pektanginöse Beschwerden- Dyspnoe- Blutdruck ↓- 5-fach erhöhte Inzidenz von Lymphomen - erhöhte Infektanfälligkeit (Tuberkulose, Pilzinfektionen!)  - nicht während Schwangerschaft
• Golimumab - TNF-α-Antikörper (rein human) Indikation: rheumatoide Arthritis, in Kombination mit Methotrexat  subcutan, etwa alle 2 Wochen  Nebenwirkungen:- in erster Linie Infektionen- Verschlechterung einer Herzinsuffizienz und von interstitiellen Lungenerkrankungen- Auftreten von Malignomen- Panzytopenie- Auftreten von demyelinisierenden Erkrankungen 
• Etanercept - Fusionsprotein aus TNF-α-Rezeptor und Fc - bindet membrangebundenen und gelösten TNF-α  Anwendung: - rheumatoide Arthritis- ankylosierende Spondylistis- Psoriasis Nebenwirkung: Infektionen (35% der Patienten) Kontraindikation: jede (!) aktive Infektion (auch chronische oder lokale) 
• Tocilizumab - Antikörper gegen IL-6-Rezeptor (rein human)  Indikation: - rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritisin Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie  -  i.v. oder subcutan; Injektionsstelle sollte jedes Mal gewechselt werden Interaktionen: Keine Kombination mit TNFα Hemmern (1 Monat Abstand!)
• Abatacept - CTLA4-Ig-Fusionsprotein- Blockiert das co-stimulatorische CD28 auf T-Zellen  Indikation: Rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis (in Kombination mit Methotrexat)  - subkutan Kontraindikation: Schwangerschaft (mindestens 10 Wochen Abstand) Interaktionen: Keine Kombination mit TNFα Hemmern (1 Monat Abstand!)
• Rituximab - Chimärer Antikörper gegen CD20 (B-Lymphocyten)  Indikation:- non-Hodgkin-Lymphom- Rheumatoide Arthritis in Kombination mit Methotrexat (bei Versagen von anti-TNFα Wirkstoffen)  Kontraindikationen:- schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV) - Schwangerschaft, Stillzeit Interaktionen: Keine Kombination mit TNFα Hemmern (1 Monat Abstand!)
• Harnsäureausscheidung Elimination:- über die Niere (70-80%) - über den Darm (20-30%)  primäre Gicht- HS-Ausscheidung ↓; polygen (99% der Patienten)- HGPRT-Mangel; HS-Bildung ↑ (sehr selten)  sekundäre Gicht- HS-Bildung ↑; Tumore, Zytostatika- HS-Ausscheidung ↓; Nierenerkrankungen Alkohol, Diuretika 
• Allopurinol - Urikostatika - Hemmung der Xanthinoxidase (schlechte Substrate)  - Gichtanfälle zu Therapiebeginn - selten allergische Nebenwirkungen (Hautreaktionen, allergische Vaskulitis) - selten Xanthinsteine CAVE: Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (Dosisreduktion des Zytostatikums um 75% erforderlich)
• Probenecid - Urikosurika  - hemmt den Harnsäuretransporter URAT1 im proximalen Tubulus und so die Harnsäure Rückresportion - Gichtanfälle zu Therapiebeginn--> einschleichende Therapie, Alkalisieren des Harns, Flüssigkeitszufuhr - gastrointestinale und allergische Nebenwirkungen - Uratsteine 
• Rasburikase - Prophylaxe und Therapie akuter Hyperurikämie - Bildung eines besser wasserlöslichen Metaboliten (Allantoin) Anwendung: i.v., besonders zur Vorbeugung von Nierenversagen bei Leukämien Unerwünschte Wirkungen: Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, allergische Reaktionen 
• Colchizin - Bindung an Tubulin, Mitosegift, Aufnahme in proliferierende Zellen: Granulozyten, Enterozyten...  - Therapie des akuten Gichtanfalls  Nebenwirkungen:- schwere Diarrhoe- sehr geringe therapeutische Breite --> bei Überdosierung tödlich durch Nierenversagen, Myelosuppression, Rhabdomyolyse  - Metabolisierung durch Cyp3A4reduzierte Clearance (bis 50%) bei alkoholischer Leberzirrhose und bei Niereninsuffizienz 
• Wirkprinzipien der Immunsuppression IL-2 Synthesehemmung:- T-Lymphozyten werden in der G0 Phase arretiert - Glucocorticoide, Ciclosporin Hemmung der IL-2 induzierten Zellproliferation:- T-Lymphozyten werden beim Übergang von G1 nach S blockiert - zytotoxische Immunsuppressiva: Cyclophosphamid, Azathioprin Gefahr: reduzierte Abwehr vor allem gegenüber Virus- und Pilzinfektionen
• Leflunomid (Arava ®) - Basistherapeutikum, UMP-Synthese Blocker (Hemmung der T- und B-Zell Proliferation), Prodrug Indikation: Reservemittel, falls Methotrexat nicht hilft - Metabolisierung zu aktivem Metaboliten in Darm und Leber NW: Diarrhö (25%), Störung der Leberfunktion (--> Leberkontrollen), teratogen Interaktionen- Reduzierter Abbau von NSAIDs- erhöhte Lebertoxität bei Kombination mit Methotrexat- bei Rauchern ist Clearance ↑40% - teratogen
• Hydroxychloroquin (Plaquenil ®) - Basistherapeutikum- Prophylaxe/Therapie von Malaria Nebenwirkungen: Auge: Corneatrübungen (reversibel), Retinopathien (progredient)Ophthalmologische Überwachung (alle 6-12 Monate) Indikation: bei Versagen anderer Antirheumatika - sicher in der Schwangerschaft
• Adalimumab TNFα-Hemmer
• Chondroprotektiva - Chondroitinsulfat - Glucosaminglycane Indikation: Arthrose - günstige Auswirkung auf Schmerz und Progression der Arthrose
• Epiduralinfiltration Indikation: - Enger Spinalkanal - Diskushernie
• Wurzelinfiltration Indikation:- radikuläres Syndrom bei Wurzelkompression - foraminaler Zugang
• Febuxostat (Adenuric ®) Urikostatika (Hemmung der Harnsäuresynthese)
• Probenecid (Santuril ®) Urikosurika (Erhöhung der Harnsäureausscheidung) - verhindert tubuläre Reabsorption
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• Basistherapeutika - Hydroxychloroquin - Methotrexat - Sulfasalazin - Leflunomid - Azathioprin - Cyclophosphamid - Mycophenolat
• Certolizumab TNFα-Hemmer
• Anakinra IL-1 Hemmer Indikation: Rheumatoide Arthritis
• Tofacitinib JAK-Inhibitor Indikation: Rheumatoide Arthritis
• Psychopharmaka - Antidepressiva  - Gabapentin, Pentagabalin Indikation: neuropathischer Schmerz Wirkung: schmerzlindernd
• Muskeltraining Isometrisch- gleiche Länge- Muskel übersäuert rasch- baut rasch Muskelmasse auf Konzentrisch (Widerstände überwinden)- Muskel verkürzt sich- Querschnittszunahme Exzentrisch (Widerstände entgegenwirken)- Muskel verlängert sich- entspricht mehr dem täglichen Leben
• Raloxifen SERM (selektive Estrogen-Rezeptor Modulator) - agonistische Wirkung des Östrogens an den Knochen - keine erhöhte Brustkrebsrisiko

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