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Biochemie (Subject) / Lipide (Lesson)

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• Fatty acid nomenclature 16:0 Number of carbons in chain : Number of double bonds Saturated fatty acids: (gesättigte Fettäuren): no double bonds Systematic name: Hexadecanoic acid / HexadecansäureTrivial name: Palmitic acid / Palmitinsäure
• Fatty acids are .. carbonic acids (Carbonsäuren)
• Unsaturated fatty acids: (ungesättigte Fettäuren) fatty acids with double bonds Systematic name: 9-cis Octadecenoic acid / 9-cis OctadecensäureTrivial name: Oleic acid / Ölsäure 18:1Δ9cis Number of carbons in chain : Number of double bonds Fatty acids with one double bond are mono-unsaturated (einfach ungesättigt)
• cis und trans Ungesättigte cis-Fettsäuren haben eine voluminösere Struktur, während solche mit einer trans-Konfiguration eine praktisch ähnlich langgestreckte und schlanke Struktur wie gesättigte Fettsäuren aufweisen. In der Praxis wirkt sich der Effekt dahingehend aus, dass ein Fett mit vielen einfach und mehrfach gesättigten cis-Fettsäuren aufgrund der weniger dichten Packungen der Fettmoleküle weicher bzw. flüssiger ist, als ein Fett mit den entsprechenden Anteilen an gesättigten bzw. trans-Fettsäuren.
• Poly-unsaturated fatty acids (mehrfach ungesättigte Fettsäuren) Contain two or more double bonds ω6 and ω3 fatty acids (also called: n-6 or n-3 fatty acids) 18:2 Linoleic acid (Linolsäure) / 18:3 Linolenic acid (Linolensäure) ω (omega) end: the last carbon atom of the chain Δ (delta): Position relative to the Carboxyl carbon
• Fatty acid de novo synthesis Bacteria and plants - Type FAS II Animal and yeast - Type FAS I
• Type FAS II (Fatty acid synthesis) Bacteria and plantsAll enzymes on different polypeptides Acyl Carrier Protein ACPLocalization: cytosol (bacteria), plastids (plants) verläuft analog zum Abbau durch schrittweisen Anbau von Acetyl-CoA (aktivierte Essigsäure) CH3CO-CoA. Dies erklärt auch, warum die Fettsäuremoleküle meistens eine geradzahlige Anzahl von Kohlenstoffatomen haben.Im Gegensatz zum Abbau der Fettsäuren, der β-Oxidation, welcher sich in der Mitochondrienmatrix abspielt, findet deren Aufbau bei Tieren und Pilzen im Cytosol statt. Die Reaktionsfolge läuft wie folgt ab: 1) Bindung eines Moleküls Acetyl-CoA an der distalen SH-Gruppe durch die Acetyl-Transferase, Coenzym A wird abgespalten2) Carboxylierung (Anlagerung von CO2) von freiem Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA außerhalb des Komplexes durch die Acetyl-CoA-Carboxylase (mit der prosthetischen Gruppe Biotin)3) Bindung des Malonyl-CoA an die proximale SH-Gruppe des Enzymkomplexes durch die Malonyl-Transferase, Coenzym A wird wieder abgespalten4) Acetylrest bindet unter Abspaltung von CO2 mithilfe der Ketoacyl-Synthase an den Malonylrest, es bildet sich eine Acetoacetylgruppe (C4) an der proximalen SH-Gruppe; mit jeder der acht "Runden" die die Reaktion durchläuft bekommt dieses Zwischenprodukt mehr C-Atome (hat folglich auch einen anderen Namen)5) Reduktion der Keto-Gruppe des Ketoacylrests an C3 durch die Ketoacyl-ACP-Reduktase, Produkt ist ein Hydroxyacylrest6) Dehydratisierung des Hydroxyacylrests durch die Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase zwischen C2 und C37) Zweite Reduktion der Doppelbindung durch die Enoyl-ACP-Reduktase8) Anlagerung von Malonyl-CoA an die distale SH-Gruppe => sechsmalige Wiederholung des Zyklus' und damit Verlängerung des Acylrests an der proximalen SH-Gruppe9) Palmitinsäure, C16 wird durch eine Acyl-Hydrolase freigesetzt und dissoziiert sofort zu Palmitat
• Type FAS I (Fatty acid synthesis) Animal and yeastanimals: α2 , Dimer of two 300 kDa polypeptidesYeast: α6β6 complex of 210 kDa polypeptidesContaining all enzymes and ACP domaineLocalization: cytosol
• Fette Fette sind Ester aus Glycerin und langkettigen Carbonsäuren (Fettsäuren) Abhängig vom Veresterungsgrad des Glycerols unterscheidet man- Triacylglycerine (Triglyceride; Neutralfette)- Diacylglycerine- Monoacylglycerine Die unveresterten Hydroxylgruppen können auch andere Reste tragen (z.B. Glycosid- oder Phosphat-Reste). In diesem Fall spricht man von den sog. Fettähnlichen Stoffen (Lipoide)
• Funktionen der Lipide Langzeitspeicher für Energie-Fette (Triglyceride als Langzeitspeicher) Schutz von Oberflächen- Wachse bei Pflanzen Baumaterial für Biomembranen- Phospholipide- Glucolipide Botenstoffe- Eicosanoide (Prostaglandine, Leukotriene)- Dialylglycerin- Sphingolipide Lipophile Anker für Proteine in Biomembranen- Myristin-, Palmitinsäurerest, Prenylrest
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• Klassifizierung der Lipide Nicht verseifbare LipideIsoprenderivarte- Terpene- Sterine (z.B. Cholesterin)Langkettige Carbonsäuren (Fettsäuren) Verseifbare Lipide (Ester; Unterscheidung nach Alkohol)Fette (Glycerin)Wachse (langkettiger Alkohol)Phosphoglyceride (Glycerin-3-Phosphat)Sphingolipide (Sphingosin)Cholesterolester (Cholesterin)
• Triacylglycerine (TAG's) TAG's dienen dem Oranismen als Reservestoffe. Sie sind energiereiche Verbindungen als etwa Kohlenhydrate oder Proteine. (weil Proteine und Kohlenhydrate wesentlich mehr Sauerstofffunktionen enthalten als Fette mit ihren zahlreichen Methylgruppe → Oxidierbarkeit von Kohlenhydraten und Proteinen ist schneller erschöpft als die der Fette) TAG's übernehmen darüberhinaus weitere Funktionen bei der - Isolierung - Stossdämpfung
• Vorkommen von Triaclyglycerinen überwiegend im Zytosol von Adipozyten (Fettgewebszellen) Unterhautfettgewebe: Kälteschutz Baufett: in der Orbita und Fußsohle Organfett: in der Nierenkapsel
• Aufnahme von TAG's mit der Nahrung Triacylglycerine sind sehr apolar und daher nicht membrangängig Für ihren Transport durch Membranen werden sie enzymatisch in ihre Betsnadteile zerlegt (hydrolytische Spaltung durch Lipasen) Der eigentliche Transport erfolgt hauptsächlich mittels Transportproteine, die freie Diffusion spielt nur eine untergeordnete Rolle Nach dem Transport erfolgt eine Resynthese der Triaclyglycerine im Cytosol der Mucosazelle, anschließend werden sie an Apolipoproteine gekoppelt und als Chylomikronen in die Lymphe sezerniert Die Chylomikronen gelangen zur Leber, dort werden die TAG's primär verstoffwechselt und in Form von VLDL über Blutbahn an verschiedene Zielgewebe "verschickt" 
• Lipolyse (Abbau der TAG's) Triacylglycerine kommen aufgrung ihrer Energiespeicher-Funktion in nahezu allen Geweben vor Die größte Menge liegt im spezialisierten Fettgewebe vor Im Falle von Nahrungskarenz werden die intrazellulären Triacylglycerin durch Lipolyse unter Katalyse der intrazellulären Lipasen hydrolytisch zu Fettsäuren und Glycerin gespalten Glycerin kann in Kohlenhydratstoffwechsel einbezogen werden: Umwandlung zu Glycerinaldehyd-3-phosphat (auch Zwischenprodukt der Glykolyse und Gluconeogenese → Umwandlung in Pyruvat oder Glucose möglich) Die Fettsäuren werden im Zuge der ß-Oxidation zu C2 - Einheiten abgebaut und gehen in den Citratzyklus ein
• Lipogenese (Triacylglycerin-Biosynthese) Substrate für die Lipogenese sind aktivierte Fettsäuren und aktiviertes Glycerin (α-Glycerophosphat) Enzyme sind in der Membran des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert Die Lipogenese läuft in vier Schritten ab: Erste und zweite Acylierung Acyl-CoA reagiert mit α-Glycerophosphat zu Lysophosphatidat- Enzym: Glycerophosphat-Acyltransferase Ein weiteres Acyl-CoA reagiert mit Lysophosphatidat zu Phosphatidat- Enzym: Lysophosphatidat-Acyltransferase Abspaltung von Phosphat Im nächsten Schritt wird aus Phosphattidat durch Phosphat-Abspaltung Diacylglycerin- Enzym: Phosphatidat-Phosphohydrolase Dritte Acylierung
• Aktivierung der Fettsäuren Fettsäuren sind relativ reaktionsträge Verbindungen Für den Eintritt in den Stoffwechsel müssen sie mit Coenzym A über eine Thioester-Verbindung aktiviert werden Katalyse durch Acyl-CoA-Synthetase Die Reaktion verläuft zweistufig Dabei wird das entstandese Pyrophosphat gespalten und somit das Gleichgewicht zu Gunsten des Acyl-CoA's verschoben Die Aktivierung findet im Cytosol statt
• Abbau der Fettsäuren Der größte Teil der Fettsäuren wird über die ß-Oxidation in Substrate für den Glucosestoffwechsel bzw. den Zitratzyklus abgebaut In geringem Umfang können Fettsäuren allerdings auch durch α-Oxidation abgebaut werden. Diese wird durch eine Fettsäure-Peroxidase und eine Fettsäure-Dehydrogenase katalysiert:- 1. Fettsäure wird decarboxyliert → um ein C-Atom verkürzter Aldehyd- 2. Oxidation des Aldehyds zur Fettsäure, u.U. auch zum Alkohol
• Carnitin-Acylcarnitin-Transport Die vollständige ß-Oxidation findet ausschließlich in der mitochondrialen Matrix statt. Die Aktivierung der Fettsäuren findet im Cytosol der Zelle statt. → Problem des Transportes von Acyl-CoA durch die mitochondrialen Membranen Äußere Mitochondrienmembran: Es stehen entsprechende Poren zur Verfügung Innere Mitochondrienmembran: Spezifischer Transportmechanismus - Carnitintransport
• ß-Oxidation Die ß-Oxidation der Fettsäuren umfasst pro Zyklus vier enzymatische Schritte:- die erste Oxidation- die Hydratisierung- die zweite Oxidation- die thiolyrische Abspaltung von Acetyl-VoA vom ß-C-Atom Die findet in der mitichondrialen Matrix und die Peroxisomen (bei Pflanzen auch in den Glyoxisomen) statt In den Peroxisomen finden meist nur wenige Zyklen statt → Kettenverkürzung
• 1. Dehydrierung (erste Oxidation) Acyl-CoA wird durch Acetyl-CoA-Dehydrogenase zu Enoyl-CoA dehydriert Es entsteht eine trans-Doppelbindung
• 2. Hydratisierung Unter Katalyse durch die Enoyl-CoA-Hydratase lagert sich H2O an das Enoyl-CoA, somit wird die Doppelbindung zwischen C2 und C3 aufgelöst und es ensteht L-ß-Hydroxyacyl-CoA mit einem asymmetrischen C-Atom in ß-Position
• 3. Dehydrierung (zweite Oxidation) Oxidation der ß-ständigen Hydroxygruppe zum Keton durch die L-ß-Hydroxyacyl-Dehydrogenase Das Produkt ist ß-Ketoacyl-CoA
• 4. Thiolyse Durch die 3-Ketothiolase wird ß-Ketoacyl-CoA zu Acetyl-CoA und dem um zwei C-Atome verkürzten Acyl-CoA gespalten
• Ausbeute der ß-Oxidation pro Durchlauf wird jeweils ein Molekül FADH2 und ein NADH/H+ generiert, die an die Atmungskette abgegeben werden und tragen dort zur Energiegewinnung in Form von ATP bei zusätzlich erhält man ein Acetyl-CoA das an den Zitratzyklus weitergereicht wirdund eine um 2-C-Atome verkürzte aktivierte Fettsäurekette
• Ende der ß-Oxidation Geradzahlige Fettsäuren:- Der Zyklus wiederholt sich bis die FS vollständig zu Acetyl-CoA aufgespalten ist Ungeradzahlige Fettsäuren:- Der Zyklus wiederholt sich, bis im letzten Durchlauf Propionyl-CoA entsteht. Dieses wird enzymatisch in Syccinyl-CoA umgewandelt, welches in den Citratzyklus eingespeist wird. Ungesättigte Fettsäuren- In der Regel liegen natürlich vorkommende ungesättigte Fettsäuren in der cis-Konformation vor. Abhängig von der Position der Doppelbindung werden die ungesättigten Fettsäuren unter Katalyse zweier zusätzulicher Enzyme so umstrukturiert, dass die regulären Enzyme der ß-Oxidation ab der Enoyl-CoA-Hydratase den weiteren Abbau übernehmen können
• Biosynthese gesättigter Fettsäuren In nahezu allen Zellen des Organismus können Fettsäuren aus Acetyl-CoA synthetisiert werden. (Wichtig für Membransynthese!!) Fettsäurebiosynthese ist keine Umkehr der ß-Oxidation:- Fettsääurebiosynthese ist im Cytosol lokalisiert (bei Pflanzen auch in den Chloroplasten)- Für die Fettsäurebiosynthese ist bei Eukaryoten ein dimerer Multienzymkomplex, die Fettsäuresynthase, notwendig- Substrat für die Elongation ist Malonyl-CoA- Das notwendige Reduktionsäquivatenz ist NADPH/H+  Man unterscheidet die de-novo-Synthese von der Kettenelongation
• Citrat-Shuttle Pyruvatdecarboxylierung zu Avetyl-CoA: in Mitochondrien → Acetyl-CoA muss ins Cytoplasma zur Fettsäuresynthese gelangen- Acetylgruppe des in den Mitochondrien gebildeten Acetyl-CoA kann nicht durch die Mitochondrienmembran ins Cytoplasma gelangen Kondensation von Oxalacetat und Acetyl-CoA zu Citrat, dieses kann aus den Mitochondrien über spezielle Transprter ins Cytoplasma ausgeschleust werden, dort wieder Übertragung auf cytoplasmatisches CoA → Rückbildung von Oxalacetat Citrat + Carrierprotein ist also der Überträger von Acetylgruppen aus den Mitochondrien ins Cytoplasma
• Besonderheiten der Eukaryotischen Fettsäuresynthese Die Fettsäuresynthase bei Tieren ist ein Multienzymkomplex (Pflanzen & Tiere: Einzelne Proteine) Sie liegt asl Dimer vor Jedes Monomer der Fettsäuresynthase trägz im Zentrum ein sog. ACP (Acyl-Carrier-Protein) mit einer zentralen und einer peropheren Sulfhydryl-Gruppe- Die zentrale SH-Gruppe gehört zu einem an das Protein geknüpften 4'-Phosphopanthetein- Die periphere SH-Gruppe gehört zu einem Cysteinylrest Um das ACP lagern die katalytischen Domänen der Fettsäuresynthase
• Substrate für die Fettsäuresynthase Acetyl-CoA- ein einziges Molekül dient als Starter-Molekül Malonyl-CoA- Für die Kettenverlängerung wird Malonyl-CoA benötigt.- Es entsteht unter ATP-Verbrauch aus Acetyl-CoA und CO2 (→ Regulaion)- Die Carboxylierung ist abhängig von Biotin und verläuft über das Carboxybiotin
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• Ablauf der Fettsäurebiosynthese Pro Zyklus wird die Fettsäure um eine C2 - Einheit verlängert Der Prozess wird fortgesetzt, bis Fettsäuren mit Kettenlängen von 16 oder 18-C-Atomen entstanden sind
• Laden des Enzyms Aufnahme eines Acetylrests vom Startermolekül Acetyl-CoA auf die zentrale AH-Gruppe
• Acyltransfer 1. Durchlauf: Transfer der Aceryl-Gruppe auf perophere SH-Gruppe Bei allen nachfolgenden Zyklen wird der entstandene Acyl-Rest auf die periphere SH-Gruppe übertragen
• Malonyltransfer Bindung eines Malonylrestes vom Malonyl-CoA an die zentrale SH-Gruppe Die Beladung der zentralen und peripheren SH-Gruppen mit Acetyl- bzw. Malonyl-Acetyl-Transferase-Domäne der Fettsäuresynthase katalysiert
• Kondensation Übertragung des Acetylrests der peripheren SH-Gruppe auf den Malonylrest der zentralen SH-Gruppe Treibende Kraft der Reaktion ist die Decarboxylierung des Malonylrest Produkt ist ein ß-Ketoacyl-Rest Ketoacyl-Synthase-Domäne
• Erste Reduktion Reduktion des ß-Ketoacyl-Rest zu einem D-ß-Hydroxyacyl-RTest mit NADPH/H+ als Reduktionsmittel Ketoreduktase-Domäne
• Dehydratisierung Dehydratisierung des D-ß-Hydroxyacyl-Rests zu einem Δ2 -trans-Enoyl-Rest durch die Dehydratase-Domäne
• Zweite Reduktion Reduktion des Δ2 -trans-Enoyl-Rests zum Acylrest mit NADPH/H+ als Reduktionsmittel Enoylreduktase-Domäne
• Transacylierung An dieser Stelle wird der entstandene Acylrest auf die perophere SH-Gruppe übertragen und der Zyklus beginnt von neuem
• Esterhydrolyse Der Acylrest (meist C16 oder C18) wird durch die Thioesterase-Domäne hydrolytisch von der zentralen SH-Gruppe abgespalten, auf CoA übertragen und als aktivierte Fettsäure freigesetzt
• Gesättigte Fettsäuren - kompakt Fettsäuren sind langkettige Carbonsäuren Sie tragen eine meist gerade Anzahl an C-Atomen Unterteilung nach Kettenlänge:- Häufig: C16-C18- Selten: <C14 und größer C20 Sie liegen selten frei, meist verestert vor Sie sind unverzeigt (Ausnahme: Bakterien)
• Wichtige gesättigte Fettsäuren Laurinsäure (C11H23COOH) Myristinsäure (C13H23COOH) Palmitinsäure (C15H23COOH) Stearinsäure (C17H23COOH)
• Ungesättigte Fettsäuren - kompakt Einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren kommen in den Lipiden häufig von und haben dort wichtige Funktionen:- Schmelzpunkterniedrigung von Lipiden- Erhöhung der Membranfluidität- Ausgangsstoffe für Synthese biologisch aktiver Signalmoleküle, beispielsweise den sog. Eikosanoide (Leukotriene und Prostagladine); Ausgangsstoff ist hierbei die mehrfach ungesättigte Arachidonsäure Bezüglich Kettenlänge und Verzweigungsgrad Analogie zu den gesättigten Fettsäuren  Doppelbindungen immer cis-konfiguriert- Trans-Konfigurationen entstehen bei manchen Hydrierungen von fett als Nebenprodukte- Trans-konfigurierte ungesättigte Fettsäuren stehen im Verdacht, das Risiko einer koronaren Herzerkrankung zu steigern Doppelbindungen nie konjugiert sondern isoliert (durch Methylen-Gruppe getrennt) Meist erste Doppelbindung an C9 Anzahl der Doppelbindung bestimmt Fluidität und Schmelzpunkt
• Nomenklatur der ungesättigten Fettsäuren Es gibt verschiedene schreibweisen:- ω3-Fettsäuren: Erste Dopplebindung sitzt am dritten C-Aton vom Kohlenstoffende aus gezählt- ω6-Fettsäuren: Erste Doppelbindung sitzt am sechsten C-Atom vom Kohlenstoffende aus gezählt- 20:4Δ5,8,11,14 : Fettsäuren mit 20 C-Atomen, 4 Doppelbindungen, jeweils an den C-Atomen 5,8,11,14 vom Carboxyl-Ende aus gezählt (hier: Arachidonsäure)
• Biosynthese Es gibt zwei Wege:- Bei Bakterien wird bei der Verlängerung um eine C2-Einheit der letzte Reduktionsschritt unterlassen- In gesättigten Fettsäuren werden nachträglich durch Desaturasen unter Verbrauch von NADPH und Sauerstoff am endoplasmatischen Retikulum Doppelbindungen eingeführt Einige ungesättigte Fettsäuren können vom Menschen nicht, oder nur in geringen Mengen produziert werden, obwohl sie lebenswichtig sind → Essentielle Fettsäuren
• α, β, ω positions of the acyl chain ω: last carbon of the acyl chain β: carbon next to α carbon α: carbon next to the carboxyl carbon
• Sehr langkettige, mehrfach ungesättige Fettsäuren („Fischöl-Fettsäuren“) ω-6: Arachidonsäure, 20:4 ω-3: Docosahexaensäure, 22:6 Kommen in Algen vor (und daher auch im Fisch): Fischöl-Fettsäuren. Linolsäure und Linolensäure (ω6, ω3) sind essentiell, weil sie (in geringen Mengen)im Menschen in „Fischöl-Fettsäuren“ umgewandelt werden können.
• Prostaglandins, Prostacyclins, Thromboxanes and Leukotrienes (Eicosanoids) The local hormons Prostaglandins, Prostacyclins, Thromboxanesand Leukotrienes (Eicosanoids) are derivedfrom arachidonic acid (20:4) in animals
• Jasmonic Acid, JA (Jasmonsäure) Jasmonsäure ist ein ubiquitäres Phytohormon und Grundstruktur der Gruppe der Jasmonate Funktion: die Regulierung des Wachstums und der Alterung vor allem von Blättern und Wurzeln der Pflanzen Jasmonsäure spielt in einer Vielzahl von Pflanzen eine entscheidende Rolle als Signal bei der Abwehr von biotischem und abiotischem Stress. Wichtigstes Derivat ist ihr Methylester, das Methyljasmonat. a plant hormone (phytohormone) In 1971, isolated from Jasmin Methyl Jasmonate is the most common form in plants Function:inhibits growthreproduktive developmentInvolved in pathogen resistence derived from 18:3 via alipoxygenase reaction
• Glycerolipids Lipids containing glycerol (deutsch: Glycerin)esterified with fatty acids: Phospholipids (membranes, all organisms) Glycolipids (membranes, plants) Triacylglycerol (storage lipid, most organisms)

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