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PK (Subject) / PK/PD (Lesson)

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• Berechnung des maximalen Dosierungsintervall tau Css(min)=C0 *AF*e-ke*τ=Css(max)*e-ke*τ Logarithmieren und Auflösen der Gleichung nach τ τ=ln(Css(max)/Css(min))/ke Bedeutung: sind für einen AS ke und die gewünschten peak- und through-Konzentrationen bekannt, kann das optimale Dosierungsintervall τ berechnet werden "optimal" → Dosierungsabstände so groß wie möglich ohne Verlassen des therapeut. Bereiches! prakt. Bsp.: die MTC (min. tox. Konz.) sei viermal so hoch wie die MEC (min. effekt. Konz.) daraus resultiert: Css(max)/Css(min)=4 →τ=ln4/ke = 2*t1/2 →das maximale Dosierungsintervall beträgt hier also das Doppelte der HWZ!
• Berechnung der minimalen und maximalen Einzeldosis liegt das Dosierungsintervall τ fest, muss noch die Dosis D berechnet werden. es gilt für die minimale/maximale Einzeldosis folgende Gleichung: Dmax=Css(max)*Vd*(1-e-ke*τ) Dmin=Css(min)*Vd*(1-e-ke*τ)/(e-ke*τ) einfacher (da weniger rechenaufwendig) ist die Dosisfindung unter Berücksichtigung der durchschnittlichen (mittleren) Konzentration im steady state: Css(av) Css(av) ist nicht das arithmetische Mittel von peak- und through-Konzentration im steady state (aufgrund des exponentiellen Abfalls) Css(av) ist hilfreich, um nach Festlegung des Dosierungsintervalls die nötige Dosis zu berechnen D=Css(av)*CL*τ Css(av)=D/(CL*τ)
• Css(av): Berechnung der durchschnittlichen Konz. im steady state nach Therapiebeginn nimmt die mittlere Konz. ständig bis zu Erreichen des steady state zu per Def. ist im steady state der mittlere Arzneistoffinput gleich dem Arzneistoffoutput Css(av) kann als Quotient bin Inut (D/τ) und Clearance ausgedrückt werden: Css(av)=D/(CL*τ) CAVE: Css(av) sagt NICHTS über vorhanden Fluktuationen und das mögliche Unter- bzw. Überschreiten pharmakologisch relevanter Konzentrationen aus! Verdoppelt man z.B. D und τ berechnet man die gleiche Css(av) verglichen mit den Ausgangswerten, während die Flutkuation zunimmt!
• AUC bei Mehrfachdosierung die mittlere Css(av) kann auch durch das Verhältnis von AUC unter einem Dosierungsintervall und dem Dosierungsintervall τ bestimmt werden Die Fläche innerhalb eines Dosierungsintervalls im steady state ist identisch mit der Fläche nach Einmaldosierung Css(av)=AUCss/τ=D/(CL*τ) AUCss/τ=D/(CL*τ)→AUCss=AUCsingle
• Bateman-Funktion Ct=(f*D)/Vd*ka/(ka-ke)*(e-ke*t-e-ka*t)
• Bateman-Funktion tmax Die 1. Ableitung der Bateman-Funktion besitzt an tmax eine Nullstelle differenzieren der Bateman-Funktion Gleichsetzen der Ableitung mit Null Auflösen nach tmax tmax=ln(ka/ke)/(ka-ke) → Der Zeitpunkt des Spitzenspiegels, tmax, ist von den Geschwindigjeitskonstanten ka und ke abhängig! ⇒ KEINE Abhängigkeit von Dosis oder Bioverfügbarkeit! → wenn tmax bekannt ist, ergibt sich Cmax durch Einsetzen von tmax in die Bateman-Funktion: ctmax=(f*D)/Vd*ka/(ka-ke)*(e-ke*tmax-e-ka*tmax)
• Bateman-Funktion: Mehrfachapplikation bei oraler Gabe (d.h. mit Resorption) Die Mehrzahl aller mehrfach dosierten AM wird oral appliziert das Konzept der Mehrfachdosierung bei i.v.-Applikation (also ohne Resorption) ist grundsätzlich auf die orale Applikation (mit Resorption) übertragbar wichtige Besonderheiten der oralen Mehrfachgabe Korrektur der Dosis um die orale Bioverfügbarkeit f nötig Eingehen der Absorptionskonstanten ka → Beeinflussung der Fluktuation der Konzentration → die mittlere Konzentration Css(av) bleibt unverändert
• Konzentrationen bei oraler Mehrfachdosierung Bateman-Funktion bei Einzelgabe: Ct=(f*D)/Vd*ka/(ka-ke)*(e-ke*t-e-ka*t) für die p.o.-Mehrfachgabe wird diese Funktion analog zur i.v.-Mehrfachgabe mit einem Akkumukationsfaktor erweitert für AFe und AFa gilt dabei vor Erreichen des Steady-State: AFe=(1-e-n*ke*τ)/(1-e-ke*τ) AFa=(1-e-n*ka*τ)/(1-e-ka*τ) daraus ergibt sich für die Konzentration nach n Gaben vor Erreichen des Steady State: Cn=(f*D)/Vd*ka/(ka-ke)*[((1-e-n*ke*τ)/(1-e-ke*τ))*e-ke*t-((1-e-n*ka*τ)/(1-e-ka*τ))*e-ka*t] Konzentration Css: Einsetzen von n→∞ (analog zur i.v. Mehrfachgabe) Ct,ss=(f*D)/Vd*ka/(ka-ke)*[(1/(1-e-ke*τ))*e-ke*t)-((1/1-e-ka*τ)*e-ka*t)]
• Css(av) bei peroraler Gabe Die Durchschnittskonzentration im steady-state ist abhängig von: Bioverfügbarkeit (f) applizierter Dosis (D) Dosierungsintervall (τ) Clearance (CL) Css(av)=(f*D)/(CL*τ) wichtiger Zusammenhang für die Berechnung von Dosis und Dosierungsintervall in der klinischen Praxis! CAVE: Keine Aussage darüber, ob Konzentrationsspitzen und -täler im therapeutischen Bereich liegen!
• p.o. Applikation Berechnung/Vereinfachung in der Praxis wenn die orale Absorption schnell ist, kann sie näherungsweise als i.v.-Bolusdosis betrachtet werden die gemäß den i.v.-Gleichungen berechneten Spitzen- und Talspiegel im steady-state können dann als Näherung für die oberen und unteren Grenzen des Plasmaspiegels bei oraler Gabe angenommen werden hierfür muss die Dosis um den Faktor der Bioverfügbarkeit f korrigiert werden
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• vereinfachte Formeln zur klinischen Anwendung: orale Mehrfachapplikation Css(av)=(f*D)/(CL*τ) DR=D/τ=(Css(av)*CL)/f Css(max)=C0*AF∞=(f*D)/Vd*[1/(1-e-ke*τ)] Css(min)=Css(max)*e-ke*τ=C0*AF∞*e-ke*τ=(f*D)/Vd*[(e-ke*τ)/(1-e-ke*τ)] τ=ln(Css(max)/Css(min))/ke=[ln(Css(max)/Css(min))*Vd]/CL
• vereinfachte Formeln zur klinischen Anwendung bei oraler Mehrfachapplikation Css(av) Css(av)=(f*D)/(CL*τ)
• vereinfachte Formeln zur klinischen Anwendung bei oraler Mehrfachapplikation DR DR=D/τ=(Css(av)*CL)/f
• vereinfachte Formeln zur klinischen Anwendung bei oraler Mehrfachapplikation Css(min)/(max) Css(max)=C0*AF∞=(f*D)/Vd*1/(1-e-ke*τ) Css(min)=Css(max)*e-ke*τ=C0*AF∞*e-ke*τ=(f*D)/Vd*(e-ke*τ)/(1-e-ke*τ)
• vereinfachte Formeln zur klinischen Anwendung bei peroraler Mehrfachapplikation tau τ=ln(Css(max)/Css(min))/ke=[ln(Css(max)/Css(min))/Vd]/CL
• Plasma und Blutclearance Blut-Plasma-Ratio C(Blut)/C(Plasma)=Blut-Plasma-Ratio CL(Blut)*C(Blut)=CL(Plasma)*C(Plasma)
• Clearancekonzepte Clearancekonzepte beziehen nicht nur Eliminationsrate (CL*C), und CL mit ein, sondern auch anatomische und physiologische Gegebenheiten: Patientenveränderungen und physiologische Störungen (Erkrankungen, AM-Interaktionen)
• Extraktionsratio (ER) Das Extraktionsverhältnis ist ein Maß dafür, wie effektiv ein Organ das Blut von einem AS befreit: Extraktionsverhältnis (ER)=Extraktionsrate/Arzneistoffrate =[Q*(Cin-Cout)]/(Q*Cin)=(Cin-Cout)/Cin Das Extraktionsverhältnis nimmt immer einen Wert zwischen 0 und 1 an Wenn das Organ den AS nicht eliminiert, beträgt das ER 0 (Cin=Cout) Wenn das Organ den AS vollständig eliminiert, beträgt das ER 1 (Cout=0) Die AS sind in Low (<0,3), high (>0,7) und intermediate ER eingeteilt
• Organclearance und Extraktionsverhältnis ER=(Cin-Cout)/Cin Organclearance: Blutfluss*Extraktionsverhältnis=Q*ER Klassifikation: ER<0,3 → Low Extraction Drugs ER>0,7 → High Extraction Drugs
• Restriktive und nicht restriktive Clearance Die meisten AS, die an Proteine binden, sind durch die Eiweißbindung vor hepatischer und renaler Elimination geschützt d.h., nur die ungebundene Fraktion wird eliminiert Diese Art der Clearance bezeichnet man als restriktive Clearance Bei eingen Substanzen sind die renalen und hepatischen Eliminationsmechanismen so effizient, dass die Proteinbindung nicht vor der Elimination schützt man spricht von einer nicht-restriktiven Clearance
• Die glomeruläre Filtration (Filtrationsclearance) Die Filtrationsrate für einen AS kann sehr leicht bestimmt werden, wenn fU (ungebundene AS-Fraktion) für den AS bekannt ist: CLFiltration=fU*GFR Bsp. Gentamicin: fU=1,0 → CLFiltration=1,0*125ml/min=125ml/min Bsp. Phenytoin: fU=0,1 → CLFiltration=0,1*125ml/min=12,5ml/min Die GFR kann mit Substanzen abgeschätzt werden, die nicht an Plasmaproteine gebunden sind und AUSSCHLIESSLICH glomerulär filtriert werden (z.B. Inulin, Kreatinin)
• Tubuläre Sekretion glomeruläre Filtration=passiver Prozess auch aktive Transportprozesse in der Niere existent, die zur Elimination beitragen AS im Blut, die nicht filtriert werden, können sezerniert werden gegen Konzentrationsgradienten = aktiver Prozess (Transportproteine!) Transportproteine für basische und saure Substanzen AS in Plasmabindung nicht geschützt vor Sekretion Sekretion ist sehr effektiv
• Tubuläre Sekretion Beispiel Penicillin Penicillin: zu 60% an Protein gebunden vorhergesagte Clearance wäre=fU*GFR=0,4*125mL/min=50mL/min tatsächliche Clearance beträgt >500 mL/min Sekretionsclearance ist NICHT restriktiv! trifft vermutlich auf viele AS zu bei manchen AS Effekt so ausgeprägt, dass Sekretionsclearance annähernd so groß wie renaler Plasmafluss
• AM-Interaktionen durch Hemmung der renalen tubulären Sekretion Digoxin-Chinidin (P-GP): 2-3facher Anstieg der Digoxin-Plasmakonzentration Digoxin-Clarithromycin (P-GP): Digoxinintoxikation 12mal häufiger unter Comedikation mit Clarithromycin als unter Monotherapie Digoxin-Ritonavir (P-GP): 2-3facher Anstieg der Digoxin-Plasmakonzentration Dofetilide-Cimetidin(org. Anionentransporter): 50%iger AUC-Anstieg und QT-c-Verlängerung Penicillin-Probenecid (org. Anionentransporter): Penicillin Plasmakonzentration länger über der minimalen Hemmkonzentration
• Tubuläre Sekretion pH-abhängig Filtration 125mL/min Niere filtriert 180L/d, davon 1,5 L Urin ein Großteil der bereits filtrierten Menge wird wieder reabsorbiert passiver Prozess (z.B. Diffusion) abhängig von physiko-chemischen Eigenschaften (Molekulargewicht, Polarität, pka) kleine, lipophile, ungeladene AS werden reabsorbiert Ausmaß wird auch durch den Konzentrationsgradienten zwischen Nierentubulus und Blut bestimmt abhängig vom pka des AS kann auch der Harnfluss und der Urin-pH das Ausmaß der Reabsorption beeinflussen erhöhter Urinfluss (z.B. bei Diuretika) kann den Konzentrationsgradienten zwischen Niere und Tubuluslumen erniedrigen Erniedrigung der Reabsorption Reabsorption ist abhängig von Urinfluss und Urin-pH!
• Tubuläre Reabsorption >für schwache Säuren gilt HA A- +H+ niedriger Urin-pH = wenig ionisiert, mehr Reabsorption hoher Urin-pH = viel ionisiert, weniger Reabsorption nur schwache Säuren mit einem pka zwischen 3-7,5 zeigen Veränderungen im Ausmaß der Reabsorption, wenn sich der pH ändert!!
• Tubuläre Reabsorption > für schwache Basen gilt BH B-+H+ niedriger UrinpH = viel ionisiert, weniger Reabsorption hoher Urin-pH = wenig ionisiert, mehr Reabsorption nur schwache Basen mit einem pka von 6-12 zeigen Veränderungen im Ausmaß der Reabsorption, wenn sich der pH ändert
• Modell zur hepatischen Clearance Gleichgewichtsmodell (well-stirred-model) ein Modell zur Beschreibung des Einflusses von Leberblutfluss, Enzymaktivität und Substratbindung an Plasmaproteine auf das Extraktionsverhältnis und die Leberclearance es ermöglicht weiterhin Vorhersagen über den Effekt einer möglichen Enzyminteraktion
• Enzymaktivität hepatische Metabolisierung Die Enzymaktivität wird über eine Michaelis-Menten-Kinetik beschrieben: Metabolisierungsrate (Vmax*Cu)/(Km+Cu) am Enzym wird nur ungebundenes Substrat umgesetzt Vmax (Masse/Zeit) ist die maximale Umsetzungsgeschwindigkeit Km (Masse/Volumen) ist die Michaelis--Menten-Konstante bei dieser Konzentration liegt die halbmaximale Umsetzungsgeschwindigkeit vor ist ein Maß für die Affinität des Enzyms zum Substrat
• Die intrinsische Clearance Die intrinsische Clearance ist ein Parameter, welcher die Fähigkeit der Leberenzyme zur Metabolisierung eines Arzneistoffs ohne Einschränkung durch Plasmaeiweißbindung und Leberblutfluss beschreibt Da CLint=Vmax/Km, ist sie dann besonders hoch, wenn das Enzym besonders schnell ist (Vmax groß) das Enzym zum AS besonders affin ist (Km niedrig) da für die meisten AS die ungebundene Plasmakonzentration im therapeutischen Bereich weit unterhalb Km liegt, wird (hier) nur die intrinsische Clearance betrachtet und nicht CLu, ansonsten müsste eine Sättigungskinetik verwendet werden
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• Modell zur hepatischen Clearance (Gleichgewichtsmodell, well-stirred-model) CLH=QH*(fu*CLint)/(QH+fu*CLint) es beschreibt den Einfluss von Enzymaktivität, Substratbindung an Plasmaproteine und Leberblutfluss auf die hepatische Clearance da außerdem gilt: CLhep=Q*E kann auch eine Näherung für E berechnet werden, wenn CLint bekannt ist EH=(fu*CLint)/(QH+fu*CLint) außerdem können Aussagen über die Bioverfügbarkeit getroffen werden, da: f=Q/(Q+fub*CLint)
• Beispiele für AS mit niedrigem und hohem Extraktionsverhältnis niedrig (<0,3) Paracetamol Diazepam Phenalbutazon Theophyllin Tolbutamid Warfarin Phenprocoumon? hoch (>0,7) Lidocain Meperidin Propoxyphen Propranolol Verapamil

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