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• Bedeutung der klinischen Pharmakokinetik Gegenstand: Quantitative Bestimmung des zeitlichen Konzentrationsverlaufs von Arzneistoffen und Metaboliten in Flüssigkeiten und Geweben des Körpers.
• ADME-Modell (L - Liberation) A - Absorption D - Distribution M - Metabolismus E - Exkretion
• Pharmakokinetik Ziel Bestimmung der für die Therapie optimalen Dosis(-regime) eines Arzneimittels. Kenntnis der pharmakokinetischen Parameter ist Voraussetzung für eine effektive und sichere Therapie.
• pharmakokinetischer Verlauf allgemein während der Resorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffs im Organismus ändert sich dessen Konzentration in den Körperflüssigkeiten als Funktion der Zeit die Geschwindigkeit dieser Konzentrationsänderung kann mathematisch als Differentialquotient (dC/dt) ausgedrückt werden
• Kinetik nullter Ordnung Änderungsgeschwindigkeit der Konzentration konstant und unabhängig von der vorliegenden Konzentration.
• Kinetik 1. Ordnung Änderungsgeschwindigkeit der Konzentration proportional zur jeweils vorliegenden Konzentration
• Ordnung pharmakokinetischer Verläufe in der Pharmakokinetik werden Konzentrationsverläufe bei Absorption und Elimination durch ihre "Ordnung" charakterisiert die "Ordnung" beschreibt dabei den Exponenten x der Konzentrationsänderung: dc/dt = k*cx                  k=Geschwindigkeitskonstante für die klinische Pharmazie sind Prozesse 0. und insbesondere 1. Ordnung von Bedeutung
• Kinetik 0. Ordnung Merkmale: Geschwindigkeit konstant (konzentrationsunabhängig), d.h. lineare Freisetzungs-, Absorptions und Eliminationsprozesse Verlauf unabhängig von Ausgangskonzentration Beispiele: gesättigte Enzymsysteme (EtOH-Abbau, hohe Dosen ASS) auch "Sättigungskinetik" konstante Geschwindigkeit, konzentrationsunabhängig:dc/dt=k*c0=k linearer Konzentrationsverlauf: ct=c0-k*t
• Kinetik 1. Ordnung Merkmale: Geschwindigkeit proportional zur Ausgangskonzentration linearer Zusammenhang zwischen Konzentration und Geschwindigkeit (exponentieller Plasmaverlauf) Beispiele: Diffusion ungesättigte Transport-, Absorptions- und Eliminationsvorgänge (gilt für die meisten Arzneistoffe) lineare Abhängigkeit von Geschwindigkeit und Konzentration: dc/dt = k*c1=k*c exponentieller Konzentrationsverlauf ct=c0*e-k*t
• Kompartimente in der Pharmakokinetik bezeichnet der Begriff "Kompartiment" einen Aufenthaltsraum eines Arzneistoffs im Körper die Geschwindigkeitskonstanten für das Ein- und Austreten in verschiedene Kompartimente (durch Diffusion oder Transportmechanismen) unterscheiden sich je nach Art des Stoffes, des Kompartiments oder des Transporters
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• EinKompartiment-Modell das offene Ein-Kompartiment-Modell beschreibt den Ein- und Austritt eines Arzneistoffs für ein zentrales Kompartiment (typischerweise das zentrale Blutvolumen) die klinische Pharmakokinetik beschränkt sich auf die Betrachtung des offenen Ein-Kompartiment-Modells dc/dt = kel*c ct = c0*e-k*t
• Ein-Kompartiment-Modell Einfachapplikation vereinfachende Annahme, dass sich der Organismus wie ein kinetiches EinKompartimentModell verhält: alle Verteilungsvorgänge sind vernachlässigbar schnell Eliminationsvorgänge folgen Prozessen 1. Ordnung Die Plasmakonzentration bei i.v. Gabe ist nur von der Eliminationskonstanten ke abhängig dc/dt = kel*c ct=c0*e-kt t1/2=ln2/ke AUC=(f*D)/CL c0=D/Vd CL=ke*Vd
• dc/dt dc/dt=ke*c dc/dt=Änderung der Konzentration über die Zeit ke=Eliminationskonstante c=Konzentration
• ct Konzentration zum Zeitpunkt t ct=c0*e-kt ct= Konzentration zum Zeitpunkt t c0=Konzentration zum Zeitpunkt 0, Anfangskonzentration k= Eliminationsgeschwindigkeit t=Zeit
• Area under the curve 1. Ordnung AUC=(f*D)/CL AUC=Area under the curve f=Faktor, wieviel AS aufgenommen wird D=Dosis CL=Clearance
• Anfangskonzentration Ein--Kompartiment-Modell c0=D/Vd c0=Anfangskonzentration, Konzentration zum Zeitpunkt 0 D=Dosis Vd=Verteilungsvolumen
• Clearance CL=ke*Vd CL=Clearance ke=Eliminationskonstante Vd=Verteilungsvolumen
• Absorptionskonstante ka bei p.o. Gabe Die Plasmakonz. bei p.o. Gabe hängt auch von der Absorptionskonstanten ka ab: orale Applikation > Applikationsort > ka > zentrales Kompartiment (V für Verteilungsvol.)> kel > Elimination Bateman-Funktion: ct=A*e-ke*t-A*e-ka*t A=f*(D/Vd)*[ka/(ka-ke)]
• Bateman-Funktion bei oraler Einfachapplikation ct=A*e-ke*t-A*e-ka*t A=f*(D/Vd)*[ka/(ka-ke)]
• Zwei-Kompartiment-Modell Das Zwei-Kompartiment-System beschreibt zusätzlich die Verteilung in ein peripheres Kompartiment (z.B. Gewebe, Knochen, ZNS, Haare, ...) diese Darstellung ist oftmals realistischer, aber auch komplexer und daher für die klin. Praxis weniger geeignet als die Ein-Kompartiment-Darstellung
• Dosis D Die Dosis D bezeichnet die applizierte Menge AS
• Dosierungsintervall tao Das Dosierungsintervall (τ) bezeichnet die Zeit zwischen zwei aufeinander folgenden Dosen
• Dosierungsrate (DR) Die Dosierungsrate (DR) ist die Dosis bezogen auf das Dosierungsintervall DR=D/τ
• Area under the curve (AUC) Die Abkürzung AUC bezeichnet die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve und ist damit ein Maß für die Arzneistoffexposition in einem Zeitintervall AUC0-∞, AUC0-tlast (bzw. AUCpartial) ... Bestimmung: graphisch mit Hilfe der Trapezregel AUC=(f*D)/CL=(f*D)/(ke*Vd)
• Therapeutischer Bereich Der therapeutische Bereich ist ein Bereich von Arzneistoffkonzentrationen, in dem die Wahrscheinlichkeit einer erwünschten klinischen Arzneimittelreaktion rel. hoch und die Wahrscheinlichkeit einer tox. Reaktion rel. niedrig ist. Bei engem therap. Bereich ist oft Therapeutisches DrugMonitoring erforderlich (TDM).
• TDM Therapeutisches Drug Monitoring bei engem therapeutischem Bereich
• Bioverfügbarkeit (f) Die Bioverfügbarkeit (f) beschreibt den rel. Anteil der Dosis, der unverändert systemisch verfügbar gemacht wird. Es handelt sich um einen dimensionslosen Faktor. Senkung der Bioverfügbark. v.a. durch verminderte Resorption oder erhöhten First-Pass-Effekt.
• Absolute Bioverfügbarkeit Systemisch verfügbare Dosisfraktion verglichen mit der i.v.-Applikation bei i.v. Applikation beträgt f=100% bei praktisch allen anderen Applikationsformen liegt f niedriger
• relative Bioverfügbarkeit Systemisch verfügbare Dosisfraktion verglichen mit Referenzarzneiformen Wichtig v.a. bei Bioäquivalenzstudien im Rahmen der Zulassung von Arzneimitteln (Vergleich mit bereits zugelassenen Präparaten)
• Verteilungsvolumen (Vd) Vd beschreibt das (fiktive) Volumen, auf das sich eine aufgenommene Dosis verteilen müsste, damit eine gegebene Arzneistoffkonzentration resultiert. Einheit: Liter (L) stellt Zusammenhang zwischen Blutplasmaspiegel und Arzneistoffmenge im Körper her abhängig vom "Aufenthaltsort" des Arzneistoffes im Körper, z.B.: großes Vd bei Verteilung (z.B. in's Gewebe), z.B. Amiodaron, Digitoxin geringes Vd bei Beschränkung der Verteilung auf das Blut (z.B. Gentamicin Vd=D/c0 c0=D/Vd
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• Clearance (CL) Def.: Die Clearance einer Substanz beschreibt das Volumen einer Flüssigkeit im Körper (typischerweise Blutplasma), das pro Zeiteinheit von der genannten Substanz befreit wird. Einheit: Vol/Zeit (z.B. ml/min) die Clearance verhält sich zu Eliminationskonstanten ke proportional Auskunft darüber, wie viel/schnell Arzneistoffe oder ihre Metabolite aus dem Körper ausgeschieden werden Zusammenhang mit anderen Parametern: ke=CL/Vd CL=ke*Vd
• Halbwertszeit (t1/2) Def.: Die HWZ einer Substanz ist die Zeitspanne, in der die Konz. auf die Hälfte ihres Ausgangswertes gesunken ist. Einheit: z.B. h Angaben in der Pharmakokinetik beziehen sich oft auf die Eleiminationshalbwertszeit eines AS aus dem zentralen Blutvolumen Die HWZ verhält sich umgekehrt proportional zur Eliminationskonstanten ke t1/2=ln2/ke
• t 1/2 Herleitung c=c0*e-ke*t 1/2c0=c0*e-ke*t1/2 ln c0 - ln 2 = ln c0 - k*t1/2 t1/2=ln2/ke
• Faustregel 5 HWZ Nach Ablauf von 5 HWZs sind noch 3,125% der Ausgangssubstanz vorhanden, es wurden also 96,875% eliminiert Dies wird vereinbarungsgemäß als vollständige Elimination angesehen: HWZ ist wichtig zur Berechnung/Abschätzung steady-state, wie oft Medis gegeben werden müssen, ... abhängig von Vd, Clearance, ..
• Welche Parameter beeinflussen den Kurvenverlauf bei i.v. Einfachgabe? ct=c0*e-kt c0=D/Vd CL=ke*Vd t1/2=ln2/ke es gehen ein: c0: proportional zur Dosis, umgekehrt proportional zum Verteilungsvolumen ke: proportional zur Clearance, umgekehrt proportional zur Halbwertszeit
• Was passiert bei Halbierung des Verteilungsvolumens? c0=D/Vd c0 verdoppelt sich bei Halbierung des Verteilungsvolumens
• Was passiert bei Halbierung der Dosis? (i.v. Einmalapplikation) c0=D/Vd c0 wird bei Halbierung der Dosis auch halbiert AUC=(f*D)/(ke*Vd)=(f*D)/CL Die AUC wird bei Halbierung der Dosis ebenfalls halbiert
• Wie verändern sich der Kurvenverlauf und charakteristische Parameter bei Halbierung der Clearance? AUC verdoppelt sich ggf. Halbwertszeit und/oder Eliminationskonstante werden kleiner
• Welche Parameter beeinflussen den Kurvenverlauf der Bateman-Funktion? ct=A*e-ke*t-A*e-ka*t A=f*(D/Vd)*[ka/(ka-ke)]
• i.v. Dauerinfusion Wann wird der steady-state erreicht? 5 HWZ, analog zur Elimination
• Erhaltungsdosis (Maintenance Dose, MD) Die Erhaltungsdosis ist diejenige Dosis, die pro Dosierungsintervall nötig ist, um die Zielkonzentration aufrechtzuerhalten Sie wird meist als Dosisrate (Einheit z.B. mg/h) angegeben Die Erhaltungsdosis für eine definierte Zielkonzentration ist nur von der Clearance abhängig!! cZiel=MD/CL <> MD=cZiel*CL bei Mehrfachapplikation: Verteilungs- und (für orale Gabe) Absorptionsvorgänge sind im steady state vernachlässigbar der einzig relevante Vorgang ist damit die Elimination, ausgedrückt durch die Clearance oder die Eliminationskonstante: CL=ke*Vd
• Startdosis/Aufsättigungsdosis (Loading Dose, LD) Die Startdosis ist eine im Vergleich zur Erhaltungsdosis erhöhte Dosis, die zu Therapiebeginn kurzzeitig appliziert wird, um das Erreichen der Zielkonzentration zu beschleunigen Einheit: mg Die für eine definierte Zielkonzentration nötige Aufsättigungsdosis wird bei i.v. Gabe nur durch das Verteilungsvol. bestimmt!! cZiel=LD/Vd   <> LD=cZiel*Vd Eine Startdosis kann als Bolusinjektion, als Kurzinfusion oder auch oral verabreicht werden
• Praktische Umsetzung Loading Dose Theorie: Dosis pro Verteilungsvol. ergibt Konz. Praxis: Das zentrale Volumen Vinitial, in dem sich der AS unmittelbar verteilt (i.d.R. das Blutvol.), ist meist kleiner als das "steadystate-Vol.", da die Verteilung in periphere Kompartimente zeit braucht dadurch sind initiale Plasmakonzentrationen generell höher als durch Einkompartiment-Modelle vorhergesagt Bei hohen Verteilungsvolumina kommt es daher zu einem initialen "Überschießen", u.U. über den therapeut. Bereich hinaus Lösung des Problems: Wenn diese potentielle Überdosierung klinisch relevant ist (aufgrund sehr hoher Unterschiede zwischen Vinitial und Vss und/oder aufgrund der engen therapeutischen Breite des AS) muss die Gabe sehr langsam erfolgen, damit der AS Zeit hat, sich in preiphere Kompartimente zu verteilen und keine großen Konzentrationsspitzen entstehen können!
• Mehrfachdosierung, Einkompartimentmodell, lineare Pharmakokinetik I.d.R. erfolgt eine wiederholte AS-Applikation bei Mehrfachdosierung zu einem Zeitpunkt, zu dem noch AS von der vorherigen Applikation im Organismus verweilt Folge: Kumulation von AS im Organismus bis zu Erreichen eines Gleichgewichtszustandes (steady state)
• Pharmakokinetik nach Mehrfachapplikation ohne Resorption (i.v.-Gabe) wird die i.v. Applikation mit einem Dosierungsintervall τ mehrmals wiederholt, resultiert ein Konzentrationszeitverlauf, der zwischen einem Maximum (peak) und einem Minimum (through) fluktuiert Das Maximum cn (max) wird unmittelbar nach der jeweils letzten Applikation erreicht, das Minimum cn (min) unmittelbar vor der nächsten Applikation (wobei n=Anzahl der Applikationen)
• Bestimmen von cn(max) und cn(min) vor Erreichen des Gleichgewichtszustandes Für die i.v. Bolus-Mehrfachgabe muss die Formel der i.v. Bolus Einfachgabe mit einem Kumulationsfaktor erweitert werden: cn(max)=c0*AF cn(min)=c0*e-ke*τ*AF Wobei AF einen Kumulationsfaktr darstellt:AF=(1-e-n*ke*τ)/(1-e-ke*τ) Dieser Term AF wird auch als Mehrfachdosisfunktion (MDF) bezeichnet *wobei τ(tau)=Dosierungsintervall, n=Anzahl der Applikationen
• Bestimmung der steady-state-Konz. von css(min) und css(max) nach Erreichen des steady state können css(min) und css(max)berechnet werden, indem in der Formel für den Kumulationsfaktor AF die Anzahl der Applikationen n→∞ eingesetzt wird die Mehrfachdosisfunktion (MDF) AF vereinfacht sich dann zum Akkumulationsfaktor AF∞ für AF∞ gilt dann: AF∞ = 1/(1-e-ke*τ)
• Bestimmung der steady-state Konz. von css(min) und css(max) analog zur Formel vor Erreichen des steady state wird dann AF∞ zur Berechnung von css(min) und css(max) eingesetzt css(max)=c0*AF∞=D/Vd*1/(1-e-ke*τ) css(min)=C0*AF∞*e-ke*τ=D/Vd*(e-ke*τ)/(1-e-ke*τ) Dosis und Dosisintervall müssen so abgestimmt sein, dass css(min) noch oberhalb einer minimal effektiven Konz. (MEC) liegt, aber css(max) die minimal toxische Konz. (MTC) nicht übersteigt
• Fluktuation Fluktuation [%]=(css(max)-css(min))/css(min)*100 Der Grad, in dem peak- und through-Konzentrationen innerhalb eines Dosierungsintervalls flutkuieren ist abhängig von t1/2 und τ Bsp.: wenn τ gleich t1/2, dann sind die throughKonzentrationen exakt halb so hoch, wie die peak-Konzentrationen, der Grad der Fluktuation ist dann 100% wenn τ>t1/2 ist der Grad der Fluktuation größer als 100% ist τ<t1/2 ist der Grad der Fluktuation unter 100% Bedeutung: sind für einen AS ke und die gewünschten peak-through-Konzentrationen bekannt, kann das optimale Dosierungsintervall τ berechnet werden! "optimal": Dosierungsabständie so groß wie möglich ohne Verlassen des therapeutischen Bereiches!
• Erstellung eines Dosierungsregimes nach der i.v. Mehrfachapplikation Die zwei Hauptkomponenten eines Dosierungsregimes Das Dosierungsintervall Die Dosis

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