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• Walzentrockner Kontakttrocknung: beheizte Walze überträgt Wärme vorwiegend über Konduktion Produkt ist kompakt, stückig und muss meistens vor der Weiterverarbeitung zerkleinert werden thermische Belastung ist verhältnismßig hoch
• Vakuumtrockenschrank Kontakttrocknung Gut liegt in flachen Schlaen auf Platten, die beheizt werden können Wasserdampf muss abgeführt werden Trockenmittel (Adsorbentien) Schleppgas geringe Temperaturbelastung
• Gefriertrocknung = Lyophylisation Sublimationstrocknung: Eis wird in die Dampfphase überführt atmosphärisch Wäsche im Winter bei < -5°C rel. Luftfeuchte < 100% Sublimationswärme durch Sonnenstrahlen Abtransport durch Wind im Trockner bei 0°C: 1 Wasserdampfmolekül ≅ 150 Luftmoleküle Trocknung ist langsam durch behinderten Abtransport ⇒Vakuum_Gefriertrocknung Abtransport wird weniger behindert
• Vakuum-Gefriertrocknung cave: Wärmeleitung von Gasen ist im Vakuum schlechter als bei Normaldruck Kontakt ist für die Wärmeleitung wichtig trockene Schichten wirken als Isolator geschwindigkeitsbestimmend: Zufuhr der Sublimationswärme Abtransport des Wasserdampfes
• Kondensator Ein Kondensator in der Verfahrenstechnik dient der physikalischen Kondensation. Darunter versteht man das Übergehen eines Stoffes vom gasförmigen in den flüssigen Aggregatzustand. Kondensatoren dienen in Wärmekraftmaschinen und in Kälteanlagen zur Verflüssigung des Abdampfes bzw. des dampfförmigen Kältemittels. Das ermöglicht in den genannten Anlagen einen geschlossenen Kreisprozess. Entsprechend der Begriffsbestimmung in der deutschen Übersetzung der Europanorm EN 378 Teil 1 wird der Kondensator bei Kälteanlagen als Verflüssiger bezeichnet, um eine sprachliche Abgrenzung zum elektrischen Kondensator zu schaffen.
• schnelles Einfrieren vermeidet Gefrierkonzentration Temp. vollständigen Gefrierens ist höher (Haupttrocknung bei höherem T möglich) kleine Kristalle (große Oberfläche), aber auch enge Poren (langsamerer Wasserdampftransport) amorphe Struktur (Produkt tendenziell instabiler, höhere Lösungsgeschwindigkeit)
• Gefriertrocknung: Gerüstbildner Ausbildung eines porösen Kuchens: Dextrane Zucker Zuckeralkohole Macrogole Puffer ...
• Technologie der Partikelgröße Partikelgrößen von 0,5-2 mm erfordern oft mehrere Hundert Einheiten pro Dosis ein Pellet von 1 mm Durchmesser wiegt etwa 1 mg Dosen von mehr als 500 mg Arzneistoff sind schwierig in Kapseln zu füllen (Schüttdichte) die große spezifische Oberfläche kleiner Partikel erfordert mehr Filmbildner pro Dosis, was auch Prozesszeiten verlängert
• problematische Arzneistoffeigenschaften Eigenschaft; erschwerende Auswirkung geringe Schüttdichte; hohe Dosierung tiefer Schmelzpunkt; mahlen, tablettieren sehr hohe Wasserlöslichkeit; allgemein Hygroskopizität; hohe Dosierung Polymorphie; allgemein schlechter Geruch/Geschmack; allgemein ungenügende Stabilität; allgemein
• Pulverarten zur Einnahme zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen zur Einnahme zur kutanen Anwendung zur Herstellung von Rektallösungen und -suspensionen zur Herstellung von Injektions- und Infusionszubereitungen zur Inhalation Nasenpulver
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• Pulver zur Einnahme - Definition (AB) Pulver sind Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen Teilchen bestehen ein oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoff(e) falls erforderlich zugelassene Farbmittel und Aromastoffe i.d.R. in oder mit Wasser oder einen anderen geeigenten Flüssigkeit eingenommen Mehrdosenbehältnis: Dosiervorrichtung Einzeldosisbehältnis: z.B. Säckchen, Beutelchen (Sachet), Fläschchen
• Pulver zur Einnahme - Anforderungen Teilchengröße: Siebanalyse oder anderes geeignetes Verfahren Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (2.9.40) Gleichförmigkeit des Gehaltes (2.9.6) nur für alle Wirkstoffe, bei denen die Kriterien (<2mg oder 2% pro Dosis) erfüllt sind Gleichförmigkeit der Masse (2.9.5) wenn für keinen Wirkstoff die Gleichförmigkeit des Gehalts geprüft werden muss Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosen aus Mehrdosenbehältnissen (2.9.27)
• Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (2.9.40) Grad der Gleichförmigkeit der Menge an Wirkstoff in einer bestimmten Anzahl von Einheiten Die Prüfung "Gleichförmigkeit des Gehaltes einzeldosierter Arzneiformen" basiert auf der Gehaltsbestimmung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in jeder einzelnen einer bestimmten Anzahl von Einheiten
• Gleichförmigkeit des Gehalts wird durchgeführt, um festzustellen, ob jeder einzelne Gehalt innerhalb der gestgesetzten Grenzen liegt die Prüfung "Gleichförmigkeit des Gehalts" kann in allen Fällen angewendet werden
• Gleichförmigkeit der Masse ist auf folgende Darreichungsformen anwendbar: Lösungen, die in Einzeldosisbehältnissen abgepackt sind und die keine weiteren Wirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten feste Zubereitungen in Einzeldosisbehältnissen abgepackt sind und die keine weiteren Wirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten feste Zubereitungen in Einzeldosisbehältnissen, die ausgehend von echten Lösungen hergestellt und im Endbehältnis gefriergetrocknet worden sind Hartkapseln, nicht überzogene Tabletten oder Filmtabletten mit mind. 25 mg Wirkstoff, dessen Anteil an der Masse mind. 25 % beträgt (bei Kapseln 25% des Kapselinhaltes)
• Gleichförmigkeit des Gehaltes mind. 30 Einehiten werden ausgewählt und geprüft feste Darreichungsformen: an 10 Einehiten wird jeweils der Einzelgehalt bestimmt und der Akzeptanzwert berechnet flüssige Darreichungsformen: an 10 Einheiten wird jeweils der Einzelgehalt bestimmt die Gehaltsbestimmung wird an einer Menge gut gemischten Materials vorgenommen, die aus dem einzelnen Behältnis unter Bedingungen der üblichen Verwendung entnommen wurden das Ergebnis wird als abgegebene Dosis ausgedrückt der Akzeptanzwert wird berechnet
• Berechnung des Akzeptanzwertes IM-¯XI+ks M: Referenzwert X: Mittelwert der Einzelgehalte ausgedrückt als Prozentwert des in der Beschriftung angegebenen Werts k: Akzeptanzkonstante für n=10 k=2,4; n=30  k=2,0 s: Standardabweichung der Probe T: festgelegter Gehalt zum Zeitpunkt der Herstellung T: zwischen 98,5-101,5% Vereinfachung zu ks
• Akzeptanzwert Kriterien falls nichts anderes angegeben ist, beträgt L1=15 und L2=25 die Anforderungen sind erfüllt, wenn der Akzeptanzwert der ersten 10 untersuchten Einheiten kleiner oder gleich L1 ist wenn der Akzeptanzwert größer als L1 ist, werden weitere 20 Einehiten untersucht und der Akzeptanzwert wird berechnet die Anforderungen sind erfüllt, wenn der endgültige Akzeptanzwert der 30 Einheiten kleiner oder gleich L1 ist und kein Einzelgehalt kleiner als (1.L1*0,01)M oder größer als (1+L2*0,01)M ist
• Gleichförmigkeit der Masse der Gehalt des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe wird an repräsentativen Mustern der Charge bestimmt (=A, ausgedrückt in % des in der Beschriftung angegebenen Gehalts) mind. 30 Einheiten werden ausgewählt und wie bei der jeweils beschriebenen Darreichungsform geprüft Tabletten: 10 Tabletten werden einzeln genau gewogen der Wirkstoffgehalt jeder Tablette, ausgedrückt als Prozentsatz des in der Beschriftung angegebenen Gehaltes, wird aus der Masse der einzelnen Tabletten und dem Ergebnis der Gehaltsbestimmungen berechnet der Akzeptanzwert wird errechnet die Einzelgehalte werden durch die individuell ermittelten Einzelgehalte ersetzt xi=wi*A/¯W xi: ermittelter Einzelgehalt einer Einheit wi: Einzelmasse einer Einheit A: Wirkstoffgehalt (in % des angegebenen Gehalts) W: Mittelwert der Einzelmassen
• Granulate allgemein sind Zubereitungen, die aus festen und trockenen Körnern bestehen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln mit genügender Festigkeit darstellt, um verschiedene Handhabungen zuzulassen zur oralen Anwendung bestimmt werden geschluckt oder vor der Anwendung in Wasser oder anderen Flüssigkeiten gelöst oder zerfallen gelassen Dosierung wie bei Pulvern
• Granulate: spezielle Subtypen Brausegranulate sind nicht überzogene Granulate und enthalten sauer reagierende Substanzen und Carbonate oder Hydrogencarbonate überzogene Granulate Granulatkörner sind mit einer oder mehreren Schichten unterschiedlicher Hilfsstoffe überzogen magensaftresistente Granulate überzogen mit Schichten, die im Magensaft beständig sind und erst im Darm zerfallen Granulate mit modifizierter Wirkstofffreisetzung überzogen oder nicht überzogen, Ort oder Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung werden gezielt verändert
• Vorteile von Granulaten rieselfähig, frei fließend: Massenfluss staubarm (hochwirksame Arzneistoffe) gleichmäßig zusammengesetzt (Entmischung) problemlose Handhabung oft gut benetzbar oft gut verpressbar
• Flüssigkeitssättigungsgrad der Flüssigkeitssättigungsgrad (S) ist das Verhältnis aus Flüssigkeitsvolumen VL zu Hohlrauvolumen VH eines Haufwerkes die Größe ist normiert im Bereich 0 bis 1 der Flüssigkeitssättigungsgrad beeinflusst wesentlich die Zugfestigkeit feuchter Granulate S=VL/VH=[ρs*(1-ε)*mL]/(ρL*ε*ms) σz=S*C*(1-ε)/ε  * σ/D*cosΘ S: Flüssigkeitssättigungsgrad VL: Flüssigkeitsvolumen VH: Hohlraumvolumen ε: Porosität ρs:Feststoffdichte ρL: Flüssigkeitsdichte ms: Feststoffmasse mL: Flüssigkeitsmasse σz: Zugfestigkeit C: Materialkonstante σ: Oberflächenspannung D: Partikeldurchmesser cosΘ: Benetzungswinkel
• Granulieren Granulieren ist ein Prozess zur Korngrößenverteilung, wobei kleinere Teilchen in größere Agglomerate überführt werden, bei denen die ursprünglichen Teilchen noch identifiziert werden können beim Feuchtgranulieren wird mit Flüssigkeiten gearbeitet, die bei Raumtemperatur flüssig sind und später durch Trocknen zumindest teilweise entfernt werden beim Schmelzgranulieren werden Flüssigleiten eingesetzt, die bei erhöhter Temp. flüssig sind und sich durch abkühlen auf Raumtemperatur verfestigen
• Herstellung von Granulaten Granulieren Trockengranulieren Trockenbindemittel Brikettgranulat Feuchtgranulieren Bindemittellösungen → Klebstoffgranulat Lösungsmittel → Krustengranulat Schmelzgranulieren schmelzbare Binder Schmelzgranulat
• Trockengranulieren Brausemischungen hygroskopische Stoffe, z.B. viele Phytopharmaka hydrolyseempfindliche Stoffe Erhöhung der Schüttdichte, z.B. Antibiotika lösemittelfreies Granulieren: kein Trocknen
• Trockengranulieren: Schritte des Verfahrens AS+HS mischen (Fallmischer, Zwangsmischer) Mischung kompaktieren (Walzenkompaktor) oder Brikettieren (Exzenterpresse) Schülpe oder Brikett trockengranulieren (Granuliereinrichtung) Trockengrannulat
• Trockenbindemittel MCC Dicalciumphosphat sprühgetrocknete Lactose wasserfreie Lactose α-Lactose-Monohydrat Glucose Saccharose Stärke vorverkleisterte Stärke
• Feuchtgranulieren AS+HS mischen + befeuchten (Fallmischer, Planetenmischer, Mischergranulator, Kneter) feuchte Masse granulieren (feuchtgranulieren) → Feuchtgranulat (Feuchtsiebmaschine, Extruder) Trocknen (Trockenschrank, Wirbelschichttrockner) Egalisieren (Granuliereinrichtung) → fertiges Granulat 1.-3. ggf. im Wirbelschichtgerät/Eintopfgerät
• Granulateigenschaften Wirbelschicht scheinbare Dichte 0,4-0,7 Porosität > 50% Bindemittelverbrauch 3-10 % Intensivmischer: scheinbare Dichte 0,5-0,9 Porosität ∼30-50% Bindemittelverbrauch 2-5% Extrusion: scheinbare Dichte 0,7-1,0 Porosität < 20% Bindemittelverbrauch: 0-2% Kosten Trockenmischen =1 Trockengranulieren 1,7 Feuchtgranulieren 2,8 Wirbelschichtgranulieren 3,0
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• Lösungsmittel für Granulate Wasser Wasser/EtOH-Mischungen andere Alkohole org. LM →Krustengranulate
• Lactose für Granulate α-Lactose-Monohydrat 20g/100mL Wasser β.Lactose-Monohydrat 45g/100 mL Wasser β-Lactoseanhydrat
• Saccharose für Granulate 200g/100 mL Wasser 0,25 g/100 ml EtOH hygroskopisch: Nachhärtung!!
• Granulate: Bindemittellösungen meistens wässrig Cellulosederivate: niedrigviskose Typen von MC, HPC, HPMC, CMC, 1-5% Povidon, Copovidon, 1-10% Gelatine 2-20%, warm, cave: Nachhärtung! (Zuckersiruo: Krustengranulat für Lutschtabletten) Natriumalginat 1-3% natürliche Gummisorten: Traganth, Arabisches Gummi, Pektin, Guar-Gummi
• Povidon unterschiedliche K-Werte entsprechen dem mittleren Molekulargewicht ermittelt über die Grenzviskosität (AB) gut löslich in Wasser, EtOH, Isopropanol, Methylenchlorid, Macrogol, Essigsäure, ..
• Copovidon 60% N-vinylpyrrolidon 40% Vinylacetat z.B. Kollidon VA 64 (64 ist NICHT der K-Wert!) K-Wert wie bei Kollidon 30 weniger hygroskopisch gegenüber Povidon Löslichkeit vergleichbar mit Povidon
• Schmelzgranulieren: Schritte AS+HS mischen, erwärmen (Fallmischer, Kneter) Granulieren (Mischergranulator, Extruder) Schmelzgranulat abkühlen + egalisieren (Granuliereinrichtung) fertiges Granulat
• Schmelzgranulieren thermoplastisches Granulieren Voraussetzung: Thermostabilität aller Stoffe Anwendungen: Alternative zu org. LM für feuchtigkeitsempfindliche Stoffe geeignet Retardformulierungen feste Lösungen oder Dispersionen
• Schmelzgranulate - schmelzbare Binder hydrophile Binder Macrogol Polividon HPC HPMC Polymeracrylate hydrophobe Binder KWs Lipide feste Fette und Wachse Ethylcellulose Polymethacrylate Polyethylen
• Definition von Pellets Pharmazeutische Pellets sind annähernd isometrische Agglomerate mit geschlossener äußerer Form (meist kugelförmig), mittleren Durchmesser zwischen 0,2 und 2 mm und enger Teilchengrößenverteilung
• Vorteile Pellets gute Einheitlichkeit des Gehaltes mehrere Dosierungen durch Mischen mit Placebos herstellbar Kombinationspräparate mit unverträglichen Arzneistoffen Mischungen von Pellets mit unterschiedlichen Freigabeeigenschaften
• Anforderungen an Pellets Das Freisetzungsprofil des fertigen Produltes soll immer gleich sein Chargenhomogenität Chargenkonformität Chargenstabilität wie kritisch ist die Filmdicke? weniger wichtig für Schutz vor Feuchtigkeit weniger wichtig für Geschmacksschutz weniger wichtig für Magensaftresistenz wichtig für Retardierung wichtig für pulsatile oder verzögerte Freisetzung
• Anforderungen an Pellets nach AB Freisetzung spezifische Oberfläche Teilchengrößenverteilung Form Oberflächenrauigkeit Porosität wahre Dichte scheinbare Dichte
• Größe der Pellets je größer Pellets, desto kleiner Aspez. desto weniger Filmbildner wird benötigt für gegebene Filmdicke desto kürzer ist die Prozesszeit je größer die Pellets, desto geringer ist die Agglomeration desto geringer kann der Sprühdruck sein desto weniger werden die Pellets beim Coaten mechanisch belastet je größer die Pellets, desto schwieriger sind sie abzufüllen ∅<0,25*Kapseldurchmesser je größer die Pellets, desto schwieriger ist die Tablettierung das Interesse an Mikropellets (<500 µm) und deren Beschichtung wächst
• Teilchengrößenverteilung (TGV) je enger die Grenzen für die TGV sind und je breiter die TGV ist, desto geringer ist die Ausbeute aufarbeiten von Über- und Unterkorn unproblematisch bei Mikrotabletten
• Anforderungen an Pellets nach AB II mechanische Eigenschaften Abrieb/Staubfreiheit Zerfall Bruchfestigkeit/Druckfestigkeit Elastizitätsmodul Verformungsverhalten Bruchenergie
• Pellets -- mechanische Eigenschaften Abrieb führt zu rauen Pelletoberflächen kann beim Überziehen agglomerieren kann in den Überzug eingelagert werden und dessen Eigenschaften verändern ist generell unerwünscht Bruchfestigkeit Lagerung Handhabung Überziehen Tablettieren Zerfall in Einzelfällen erwünscht, z.B. bei magensaftresistenten Pellets
• Einteilung der Pellets homogene (evt. mit Membran) heterogene Pellets mit Kern (Starter-, Saatmaterial und evt. Membran)
• Herstellungsverfahren für Pellets beschichten Lösungen, Suspensionsn Pulver Extrudieren/Sphäronisieren Feuchtextrudieren Schmelzextrudieren Direktpelletieren, Granulieren Feuchtgranulieren Schmelzgranulieren sonstige Tablettieren Versprühen zertropfen sphärische Agglomeration sphärische Kristallisation
• Pellets beschichten Starterkorn beschichten mit AS-Lösungen, Suspensionen, Pulver und/oder Bindemittellösungen (Wirbelschichtgerät, Pelletierteller, Rotor-Wirbelschichtgerät) Pellets klassieren (Siebeinrichtung) Pellets überziehen (Wirbelschichtgerät) fertige überzogene Pellets

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