Onkologie V

Vorgaben: Tumorzellen müssen schnell proliferierend sein und keien Fähigkeit zur Reparatur haben → Therapiekarzinogen kann zwischen normalen und Tumorzellen unterscheiden Zellteilung stoppen: 1. alkylierende Stoffe (Cyclophosphamid) führen zu Methylierungen und so zu cross-linking in einem DNA-Strang oder zwischen den beiden Strängen → schlecht für Zelle → Zelltod 2. Blockade von Topoisomerasen → führt zu Brüchen (einzelsträngig oder doppelsträngig), z.B. Topotecan, Doxorubicin 3. Blockade der DNA-Synthese via Inhibition der Thymidylat Synthase → verminderte Synthese von Thymidin welches für DNA-Replikation benötigt wird 4. Blockade der Mitose-Spindel: Taxane blockieren Tubulin-Polymere (bilden Spindelapparat) → Zelle stoppt in Mitose → meist Zelltod → 1-4 Zelle bleibt im Zellzyklus stecken und muss Schäden reparieren → durch Therapie nicht möglich → Zelltod (Apoptose, Nekrose, mitotic catastrophe)

Residual disease/Therapieresistenz: Tumor + Cisplatin (Therapie) → Tumor wird kleiner, wächst aber wieder nach Wieso?: 1. Cisplatin erreicht Zellen nicht → durch Immunohistochemie widerlegt (Zellen sind positiv nach Therapie) 2.  Stammzellen welche DNA reparieren können  → wären diese Zellen welche Tumor wieder zum Wachstum antreiben nach Therapie (wären resisten) → solche Zellen wären nach Therapie aber angereichert nach dem gold standard assay, nicht der Fall → widerlegt 3. es gibt eine Subpopulation von schlafenden Zellen welche im Zellzyklus stoppen und abwarten (G0) → mit Proliferationsmarker belegt → nur Zellen n G0 sind negativ

erworbene/sekundäre Resistenz:  anderer Therapieversuch: synthetic lethality BRCA repariert doppelsträngige DNA-Brüche, PARP repariert einzelsträngige DNA-Brüche → beide intakt/nur einer intakt → Zelle lebt, beide mutiert → Zelle tot → PARP-Inhibition induziert Zelltod in BRCA-defizienten Tumorzellen → aber Tumor wächst nach trotz täglicher Therapie → erworbene Resistenz oder auch wieder schlafende Zellen (G0)

1. erhöhte Aktivität/Expression der Efflux-Pumpe (getrieben durch P-glykoproteine) 2. vertiefter Influx 3. aktive anti-toxische Systeme 4. Apoptose blockiert 5. DNA-Reparatur möglich

Veränderung des drug target Therapie von Leukämie: 1 Translokation reicht um Leukämie auszulösen → 2 Gene werden zusammengebracht die eigendlich nicht zusammengehören → gibt neues Protein Bcr-Abl = Kinase diese Kinase kann ohne Ligand/Aktivator funktionieren und so andere Proteine phosphorylieren solche Lymphome sprechen häufig auf Gleevec an, welche die Kinase-Region auf den Proteinen blockiert es kommt aber zu Rezidiven weil die Tumorzelle das drug target verändert. eine einzige Mutation reicht dafür

primäre Resistenz: Her2-Gen → double minutes → Amplifikation führt zu Proto-Onkogen → Onkogen → Immuntherapie: AK Herceptin blockiert HER2 → es kommt nicht zur Hyperaktivität und zu keiner Amplifikation aber einige Tumore sprechen nicht darauf an = primäre Resistenz idealerweise vor Therapiebeginn erkannt um unnötige Nebenwirkungen der Therapie zu verhindern

Wie ist Prognose? → Patient mit gutartigem Tumor braucht andere Therapie als Patient mit bösartigem Tumor → Welche Therapie wen Prognose schlecht? → Therapie x hat vielleicht mehr Erfolg als Therapie y

best case: IS erkennt veränderte (aber eigene) Zellen → baut Tumorzellen ab → + Tumorstaging der Lymphozyten Antigene: mutierte eigene Proteine, Produkte von Onkogenen oder mutierten Tumorsuppressorzellen, überexprimierte eigene Proteine, onkogenischer Virus Mechanismen: Antigen kann nicht produziert werden MHC kann nicht produziert werden (aus irgendeinem Grund lockt dies keine NK-Zellen an) Antigen wird zwar präsentiert, aber gleichzeitig auch T-Zell-inhibierende Stoffe freigesetzt (Zytokine)  

AK entwickelt welche an Tumorzellen-Rezeptoren binden und so deren inhibierende Funktion auf T-Zellen unterbrechen dabei können die AK aber auch stimulierend wirken, so dass z.B. ein MP mehr Antigen präsentiert diese AK wirken auf Tumor-Zellen, T-Zellen, regulatorische T-Zellen und APZ