Onkologie II

Mutationen können Keimzellen betreffen und somit vererbt werden → häufiges Auftreten von bestimmten Neoplasien in Familien/Rassen Mutationen können von somatischen Zellen erworben werden → spontanes Auftreten von Neoplasien

chemische Karzinogene: Krebszellen haben keine Fähigkeit zur Reparatur → Reparaturkomponenten geben als Therapie → auch gesundes Gewebe therapiert → z.B. Alopezie !!! Initiator: Karzinogene → Mutation → richtige Reparatur? → nein → Mutation sicher → Zellproliferation/Wachstum → Neoplasie = Promoter → beide müssen Vorhanden sein damit es zu einem Tumor kommt Strahlung (UV, ionisierende) Viren reaktive Sauerstoffspezies Fehler in DNA Replikation/Zellteilung Fehler in DNA Reparatur

Punktmutationen: Substitution (silent, missense, nonsense, readthrough), Insertion, Deletion (führen zu frame shift) Aneuploidie = Genommutation (numerische Chr.-Aberration) bei der einzelne Chr. zusätzlich zum üblichen Chromosomensatz vorhanden sind oder fehlen (liegt keine Aneuploidie vor = Euploidie) Philadelphia Chr.: 1 Translokation genügt um Leukämie auszulösen

1. durch Transkriptionsfaktoren 2. durch Faktoren des Chromatins: H3-Fortsatz an Heterochromatin wird methyliert → Zeichen für Auffaltung zu Euchromatin anderer Fortsatz methyliert → Zeichen damit diese Region überschrieben wird 3. durch virale Promotoren: ALV funktioniert als zusätzlicher Promotor → aktiviert Myc-Gen → Myc-Protein = Transkriptionfaktor

Protoonkogen = Vorläufer des Onkogens involviert in physiologische Abläufe normaler Zellen Onkogen = Gen welches eine normale Zelle in eine neoplastische Zelle transformiert 1.  Myc-Gen:  hsr = 1 zu langes Chromosom = Amplifikation des Myc-Gen → Myc-Protein überproduziert → Dosis macht das Gift = Onkogen (einfache Ausbildung des Gens = Proto-Onkogen) 2. double minutes → viele abgesplitterte Chr. Teilchen 3. src: c-src = celluläres Gen aus Wirtzelle =Proto-Onkogen, Kidnapping durch Virus → v-src (virales) → Promotor treibt Expression des Onkogens an wenn an gleicher Stelle/kurz davor wie dieses 4. RAS 1 Punktmutation macht aus Proto-Onkogen ein Onkogen bei Mutation fehlt Hydrolase → GTP bleibt GTP → RAS bleibt aktiv   → verschieden Gene sind zu verschiedenen Stadien des Tumors aktiv/betroffen

Retroviren bauen mit Hilfe der reversen Transkriptase ihr Genom in das der Wirtszelle ein → diese produziert jetzt Virenproteine → kommen zusammen und gehen aus Zelle raus so kommt es zu Kidnapping → neue Kombinationen von viralen und Wirts-Genkomponenten

1. Überexpession von Rezeptoren 2. Rezeptor braucht kein Aktivator 3. Aktivator wird überproduziert

BRCA: spielen wichtige Rolle für Reparatur von dsDNA-Brücken, wenn DNA nicht korrekt repariert → eher Mutation → Krebs familiärer Brustkrebs: schon nach 30-40 Jahren weil nach 1 somatischen Mutation homozygot spontaner Brustkrebs: erst nach 70 Jahren Krebs weil erst nach 2 somatischen Mutationen homozygot Verlust der Heterozygosität: durch Rekombination während Mitose, oder durch fehlerhafte Trennung der Chr. während Zellteilung

Funtkion: Rb spielt entscheidende Rolle bei Regulation der Zellteilung (Eintritt in S-Phase) Hyperphosphoryliertes Rb öffnet Türe zur Zellteilung, weil wenn phosphoryliert → S-Phasen-Gene transkribiert → Übertritt in S-Phase (sonst bleibt Zelle in G1-Phase) Mutation: Rb oft mutiert in Neoplasien → kein Rb → keine Bremse der Proliferation 2. Wächter: p53 stoppt Zellzyklus, und führt falls nötig sogar zur Apoptose → wenn Schaden repariert, kann normale Zelle wieder in Zellteilung aber bei meisten Tumoren p53 auch mutiert und damit inaktivert (z.B. Papillomaviren produzieren Proteinen welche p53 und Rb inaktivieren) 3. Wächter: Telomere = wiederhohle Sequenzen an Enden des Chr. → werden verkürzt bei Proliferation → Wachstumsstopp gesichert aber a) kurze Telomere können fusionieren → schlecht aber b) Viren machen Telomerase → verlängert Telomere wieder → Zelle unsterblich