Pathologie (Subject) / Immunpathologie (Lesson)

Vorlesung 1

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• Definition Immunreaktion Imunsystem Immunreaktion: Entzündungsreaktion, Elimination des Antigens, +/- Gewebsschaden, eig. keine Spätfolgen Imunsystem: Physikalische Barriere: Haut, Mukosa, Urin, Tränen, Magensäure → Stopt Infektion bevor sie in Körper eintritt Blut: Phagozytose (Neutrophile, MP, Basophile, Eosinophile, NK Zellen, dendrit.) + Komplement-Kaskade (alternativer Weg) → Tot gefährlicher Organismen oder Abtöten von Bakterien B-Zell-Immunität: APZ → Gedächtniszellen + Plasmazellen (klassischer Weg) T-Zell-Immunität: Tot kaputter/infizierter Zellen
• T-Zell-Antwort (Aktivierung) Th1? Th2? Treg? (regulatorische) Zytotoxizität? TGF-β, IL-10 → Treg → Autoimmunität, Tumore IL-4, IL-13 → Th2 (Plasmazellen) → Allergie, Asthma, Antiinfektion IL17 → Neutrophile → Infektion, Autoimmunität, Tumore IL-12, IFN-γ → Th1 (Zytotoxizität) → Antiinfektion, Tumore
• Hypersensitivität Definition Immunreaktion Sensibilisierung Definition: veränderte, schädliche Reaktion auf ein Antigen, die zu Schäden/Krankheit führt, gleiche Mechanismen wie bei Immunität Immunreaktion: Entzündungsreaktion, keine Elimination des Antigens, +++ Gewebsschaden Sensibilisierung: Eindringen des Antigens → 1. AG-Kontakt (Sensibilisierungsphase) → Sensibilisierung → 2. AG-Kontakt (Effektorphase: Entzündung oder Zelllyse) → Hypersensitivität Typ I, II, III, IV
• Hypersensitivität Antigen Eigenschaften Typen Antigen: exogene Umweltantigene, endogene Gewebeantigene (Autoimmunität) Eigenschaften: nicht ansteckend, involvierte Antigene sind in anderen Tieren meist harmlos Typen: TypI: IgE-vermittelt TypII: IgM, IgG-vermittelt TypIII: Immunkomplex-vermittelt (I-III AK-vermittelt (Th2) TypIV: T-Zell-vermittelt → Zell-vermittelt (meist Th1)
• Typ 1 Reaktion genetische Prädisposition Sensibilisierung von? Folgen anaphylaktisch IgE-Antwort auf Parasiten-Antigen und Umweltantigene (Allergene) meist genetische Prädisposition für Bildung von IgE Sensibilisierung von Mastzellen sofortige Freisetzung von Entzündungsmediatoren → Ödem, Vasodilatation
• Typ I Mechanismus 1. Reaktion (Sensibilisierung) 2. Reaktion (Reinfektion), Folgen? 1. Reaktion: erster Kontakt mit Allergen Th2 Aktivierung und Stimulation der B-Zellen zur IgE-Produktion IgE-Produktion Bindung von IgE an Fc-Rezeptoren auf Mastzellen Reinfektion: erneuter Kontakt mit Allergen Aktivierung der Mastzellen durch Crosslinking und Freisetzung der Mediatoren (Degranulation) Folgen: Sofortreaktion: durch vasoaktive Substanzen, Minuten nach erneutem Allergenkontakt Spätreaktion: durch Zytokine und Phospholipide, 2-4h nach erneutem Allergenkontakt
• Typ I Degranulation primäre Mediatoren: Folgen, Stoffe, Bildung? sekundäre Mediatoren: Folgen, Stoffe, Bildung? primäre Mediatoren: verursachen Sofortreaktion, wirken auf Gefäss- und Glattmuskulatur primäre Mediatoren: Histamin, Serotonin, Heparin, (Lipidmediatoren) primäre Mediatoren: sind gespeichert vorhanden, schneller kurzer Effekt sekundäre Mediatoren: verursachen Spätphase, Cytokine machen Entzündung, Phospholipide (aus Membran) aktivieren Plättchen und machen Leukotriene und Prostaglandine sekundäre Mediatoren: Leukotriene, Tromboxane, Prostoglandine (alle aus Arachidonsäurederivaten), PAF (aus Phospholipiden) sekundäre Mediatoren: werden neu gebildet, später langer Effekt
• Arachidonsäurederivate (Eicosanoide) Wirkung der verschiedenen Stoffe Leukotriene: Vasokonstriktion, Bronchospasmen, erhöhte Permeabilität Lipoxine: Vasodilatation, Monozytenadhäsion Thromboxan: Vasodilatation, Ödeme
• Typ I Frühphase/Spätphase Zeitlicher Verlauf Stoff Folgen Zeitlicher Verlauf: Frühphase 5min bis 2h, Spätphase 2h bis Tage Stoff: Frühphase Histamin, Spätphase Leukotriene und Prostaglandine Folgen Frühphase: Vasodilatation, Ödembildung, Muskelkontraktion, Entzündung, Juckreiz Folgen Spätphase: Leukozyten-Einwanderung (u.a. Eosinophile)
• Typ I biologische Effekte Mastzellen Eosinophile Mastzellen: Biogene Amine, Lipidmediatoren: Vaskulärer Schaden, Bronchokonstriktion, gesteigerte Peristaltik (Durchfall) Zytokine: Entzündung Enzyme: Gewebeschaden Eosinophile: Kationische Granulaproteine: Abtöten von Parasiten und Wirtszellen Enzyme: Gewebeschaden
• Typ I Krankheiten systemisch Organ-spezifisch Systemisch: Anaphylaxie systemische schock-ähnliche Reaktion, IgE vermittelt, multiple Zielorgane Tod bedingt durch hypotensiven Schock (Blutdruckzusammenfall) und Lungenödem Organ-spezifisch: Haut: allergische Dermatitis (Hund und Katze), falls IgE-vermittelt: atopische Dermatitis → Juckreiz und Quaddeln (Erhebung auf Haut, eindrückbar, kommt aber zurück) obere Luftwege: allergische Rhinitis (Wdk) Bronchialsystem: Pferd COPD (chr. opductiv pulmonal disease), Katzen: Asthma
• Typ II Reaktion Wirkung Antikörper Komplement Folgen Wirkung: zytotoxisch Antikörper: AK-vermittelt (meist IgG, IgM), AK binden spezifisch an Gewebeantigene Komplement: Aktivierung von Komplement oder ADCC (AK-bedingte zelluläre Immunität) → AK dekorieren Erreger (Opsonierung) Folgen: Lyse der Zielzelle (im Gefäss oder Gewebe)
• Typ II Reaktion Effektor Mechanismen des Gewebeschadens Schaden wird durch anti-Gewebe AK verursacht (Neutrophile und MP) AK werden im Gewebe deponiert Anlockung und Aktivierung von Entzündungszellen sind Komplement und Fc-Rezeptor-vermittelt
• Typ II Mechanismen ¨ 3 Mechanismen 1. Opsonierung con Zellen: erleichtert Phagozytose, ADCC 2. Komplement abhängig: IgM und IgG können Komplement aktivieren → Membranattackkomplex-Formation, Opsonierung durch Bindung von C3b auf Zelloberfläche 3. AK gegen Oberflöchenrezeptoren: veränderte Funktion Agonist/Antagonist
• Typ II Mechanismus 1 Mechanismus Zellen betroffenes Gewebe Opsonierung durch AK oder Komplement, dann Phagozytose → ADCC Zellen: MP, Neutrophile, NK Zellen und Eosinophile haben Fc-Rezeptoren womit sie opsonierte Zellen und Pathogene leichter erkennen können betroffenes Gewebe: OF-Proteine von Blutzellen sind häufg betroffen (z.B. Granulozyten werden eliminiert) betroffenes Gewebe: Autoimmune hämolytische Anämie durch Auto-AK gegen Ecs → Clearance in Milz und Leber → Milz mit starker Hyperplasie der roten Pulpa und Hämosiderose
• Typ II Mechanismus 2 Mechanismus IgM und IgG können Komplement aktivieren (klassische Aktivierung) Formation des Membran-Attack-Komplexes und Aktivierung anderer Entzündungsmediatoren (ohne Phagozytose, also direkte Lyse)
• Typ II Mechanismus 3 Mechanismus Beispiel AK könne an oberflächlichen Rezeptoren binden und als Agonisten eine Stimulation, als Antagonisten eine Inhibition bewirken Beispiel: AK binden an ACh-Rezeptoren → Reizübertragung kann nicht mehr stattfinden
• Typ II Hypersensitivität Beispiele Krankheit Antigen Klinik Autoimmune hämolytische Anämie: Membranprotein → Hämolyse, Anämie neonatale Isoerythrolyse: Membranprotein → Hämolyse, Anämie autoimmune thrombozytopenische Purpura: Membranprotein → Blutung Myasthenia gravis: Acetylcholinrezeptor → Paralyse Pemphigus: interzelluläres Verbindungsprotein → vesikulobullöse Hautkrankheit bullöse Pemphigoid: Kollagen Typ XVII (Verbindung Epidermis-Dermis → löst sich ab) → subepidermale Vesikel
• Typ III Reaktion Wirkung Aktivierung von? Folgen Wirkung: Immunkomplex (AG + AK)-vermittelt, Bildung/Ablagerung von Immunkomplexen im Antigen-Überschuss Aktivierung: Aktivierung des Komplements Folgen: Gewebeschädigung durch Neutrophile (werden angelockt)
• Typ III Mechanismus Gemeinsamkeiten/Unterschiede zu anderen Typen Mechanismus Faktoren Prädilektion andere Typen: Zell- und Gewebeschaden ähnlich wie Typ II andere Typen: Pathogenes anders: keine AK gegen spezifische AG im Gewebe, sondern Immunkomplexe bleiben im Gewebe stecken → unschuldiger Nebeneffekt Mechansimus: AG-AK bilden normale Immunkomplexe um eine AG-Elimination zu unterstützen, deponieren sich aber z.b. in Gefässwand → locken Entzündungszellen (v.a. Neutrophile) an (und reaktive Sauerstoffe) → Vaskulitis, fibröse Nekrose, Verdickung von Basalmembranen Faktoren: Verhältnis AG/AK, Phagozyten können überfordert sein (frustrierte Phagozytose) Prädilektion: anatomisch und physiologisch
• Typ III Mechansimus 3 Phasen Phase 1: Immunkomplex Formation freie Antigene → B-Zellen → Plasmazellen → freie AK Phase 2: Immunkomplex Ablagerung freie AK → abgelagerte Immunkomplexe → Neutrophile Phase 3: Immunkomplex induzierte Entzündung Neutrophile → Zytokine → lysosomale Enzyme → fibröse Nekrose → Plättchenaggregation
• Typ III systemisch vs lokal Reaktion Folgen systemisch: Serumkrankheit fremdes Serum, nimmt mit Zeit ab AK gegen fremdes Serum nimmt mit Zeit zu Schnittpunkt → beie Vorhanden → Immunkomplexbildung Folgen: Fieber, Vaskulitis, (Poly-)Arthritis, Nephritis (lagern sich gerne dort ab) lokal: Arthusreaktion lokal injizierte AG → lokale Bildung von Immunkomplexen → Aktivierung von Fc-Rezeptoren auf Mastzellen und Neutrophilen → Degranulation → lokale Entzündung, Vaskulitis, vermehrt Flüssigkeit, Protein-Ausschüttung, Phagozytose, Gefässe verstopfen → dahinter Ischämie  
• Typ III Pathogenese 3 Linien Immunkomplexe aktiveren: 1. Fc-Rezeptoren → Neutrophile und Monozyten rekrutiert → Phagozyten aktiviert → Enzyme freigesetzt (frustrierte Phagozytose) → Nekrose 2. Komplement → Neutrophile und Monozyten aktiviert/Vasoaktive Amine freigelassen → Vasodilatation + Ödeme 3. Plättchenaggregation → Mikrothromben → Ischämie → Nekrose
• Typ III Prädilektionsstellen 4 Stellen Gefässe → Vaskulitis, Lumen verstopft (Mikrothromben) → Hautnekrose Haut → verdichte Basalmembran, Immunkomplex-Ablagerung → Blasen, Ulzerationen Nieren → Glomerulonephritis Gelenke → (Poly-)Arthritis, Immunkomplex-Ablagerung in der Synovialmembran
• Typ III Wichtigstes 4 Punkte Immunreaktion nicht gegen Zielorgan AK-Menge beeinflusst Komplexbildung Komplement ist wichtig PMN verursachen Schaden (polymorph nukleäre Lymphozyten) → AG ist nur Auslöser
• Typ III Krankheiten Krankheit Antigen Klinik systemische Lupus erythematosus: DNA, Nukleoprotein → Dermatitis, Glomerulonephritis, Arthritis blaue Augen: canines Adenovirus Antigen → Uveitis (Bindehautentzündung) post-Staphylococcus Hypersensitivität: Staphylococcus Antigen → Dermatitis akute Glomerulonephritis: Bakterienantigen, Parasitenantigen, Viralantigen → Niereninsuffizienz Hypersensitivität Pneumonie: Pilzsporen (schimmliges Heu) → atypische interstielle Pneumonie equine infektiöse Anämie: Viralantigen → Anämie, Thrombozytopenie (→ geht auf Ec und Tc)
• Typ IV Reaktion Wirkung Folge Sensibilisierung Wirkung: T-Zell-vermittelt, vom Spättyp (24-48h) Wirkung: entweder direkt durch zytotoxische CD8 T-Zellen oder via Zytokine von CD4 T-Zellen → MP → chronische Entzündung → Granulombildung → Wirkung: AK-unabhängig Folge: Th1-Immunsantwort (IL-12, IFN-γ, IL-2) Sensibilisierungsphase: naive T-Zellen werden zu Th1-T-Zellen (Th2-Zellen bei Typ I-III)
• Typ IV Mechanismus 2 Mechanismen 1. Mechanismus CD4 Zellen werden durch APZ aktiviert → produzieren Zytokine → locken andere Zellen an → Induktion einer Entzüdnung mit Gewebezerstörung 2. Mechanismus zytotoxische CD8 Zellen zerstören Gewebe v.a. im Zusammenhang mit viralen Infektionen → infizierte Zellen exprimieren MHC-I mit viralem Protein → erkannt von T-Zellen →induziert Apoptose eig. normal aber eben hypersensitiv
• Typ IV Granulombildung APZ + IL-12 + INF-γ → CD4 Zelle + TNF + IL-2 + IFN-γ → Monozyten Antigen in der Mitte, darum Fibrose, Lymphozyten, MP, Riesenzellen, epitheloid-Zellen → Erreger wird eingekapselt
• Typ IV intrazelluläre Erreger Allgemein Beispiele + Mechanismus Allgemein: Typ IV oft mit intrazellulären Erregern gesehen, diese überleben im Zytoplasma, können nicht durch AK abgetötet werden Beispiele und Mechanismus: Bakterien (Mykobakterien, Brucella): wiederstehen lysosomalen Enzymen systemische Mykosen: Kapsel unverdaubar Protozoen: Toxoplasma: hemmen Phagosom-Lysosom-Fusion Leismania: widerstehen lysosomalen Enzymen Trypanosoma: frei im Zytoplasma (nicht im Lysosom)
• Typ IV Krankheiten Rind + Schwein Krankheit Antigen Klinik Rind: Lungentuberkulose, Granulomatöse Pneumonie Schwein: atypische Mykobakteriose, Granulomatöse Lymphadenitis Tuberkulose: Mykobakterien Antigen → Granulom allergische Kontakt Dermatitis: Hapten → perivaskuläre Dermatitis Johne'sche Krankheit: Mykobakterium Antigen → granulomatöse Enteritis Abstossung von allogenem Transplantat: MHC Molekül → Entzündung im Transplantatgewebe rezidivierende Uveitis beim Pferd: unbekannt → Uveitis rheumatoide Arthritis: unbekannt (Kollagen II) → chronische Arthritis mit Gelenksdestruktion
• Übersicht alle Typen der Hypersensitivität 1. Zentrales + peripheres Priming der T-Lymphozyten 2. Einfluss von exogenen Antigenen und genetischer Veranlagung 3.  → Überreaktion CD4 Zellen 4. a) Th2 Lymphozyten, b) Treg/Th17 oder c) Th1 Lymphozyten 4a. AK (IgE, IgG, IgM) → Typ I (Mastzellen), Typ II (Komplement, Opsonierung, Antirezeptor-AK), Typ III (Immunkomplex-Bildung) 4c. Typ IV → Aktivierung von zytotoxische T-Zellen oder Aktivierung von MP (→ Granulombildung) Folgen: Typ I: Allergische Rhinitis, Asthma, systemische Anaphylaxie Typ II: Medikamenten-Allergie Typ III: Serumkrankheit, Arthusreaktion Typ IV: Kontaktdermatitis, Tuberkulose, chr. Asthma

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