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Pädiatrie (Subject) / Stoffwechselerkrankungen (Lesson)

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• Stoffwechsel schwefelhaltiger AS Methionin --> Homozystein --> über Vit B6 und mit beta-Zystathioninsynthetase --> Zystathionin --> Zystein/Zystin über Vit B12: Homozystein --> Methionin
• Transportstörungen-wo?was? - De-Toni-Debré-Fanconi-S.; renale Glukosurie; Zystinurie; Hartnup-Krankheit; Zytinose De-Toni: Nierentubulus--> AS, Glukose und Phosphat nicht transportiert renale Glukosurie: Nierentubulus --> Glukose nicht transp. Zystinurie: Nierentubulus --> dibasische AS nicht transp. Hartnup-K.: Darmmukosa und Nierentubulus --> neutrale AS nicht transp. Zystinose: Lysosomen --> Zystin nicht transp.
• Zystinurie- Definition und Epidemiologie Def.: ar vererbte renal-tubuläre Transportstörung der dibasischen AS (Ornithin, Arginin, Lysin, Zystin) --> Nephrolithiasis Epi.: 1.2.000-1:7.000
• Zystinurie- Pathogenese gestörte Rückresorption von dibasischen AS und Zystin im prox. Tubulus --> Konz. im Urin erhöht (Zystin schlecht wasserlösl.) --> Auskristallisation im sauren Milieu --> Nephrolithiasis bereits im Kindesalter
• Zystinurie- Diagnostik - AS im Urin: Zystin, Ornithin, Arginin, Lysin erhöht - Sono von Nieren und abl. Harnwegen: Steine?
• Zystinurie- Therapie hohe Flüssigkeitszufuhr (auch nachts), Urinalkalisierung (Löslichkeit von Zystin erhöht) schwierige Fälle: D-Penicillamin oder Mercaptopropionylglycin --> Bildung eines besser lösl. Disulfids mit Zystin Nierensteine: Lithotripsie, OP
• Nephropathische Zystinose- Definition und Epi Def.: ar vererbte lysosomale Transportstörung von Zystin mit Speicherung von Zystin in fast allen Geweben, die insbesondere zu einer renalen Insuff. führt Epi.: 1:50.000-1:100.000
• Nephropathische Zystinose- Pathogenese Mutationen im Cystinosin(CTNS)-Gen--> lysosomaler Transportdefekt von Zystin --> Zystinspeicherung im retikuloendothelialen System vieler Gewebe (nicht Muskulatur und Gehirn) --> keien wesentl. Symptome, aber in Niere schwere Funktionsstörung am Tubulus, Glomerulus und Zystinablag. in Kornea
• Nephropathische Zystinose- Klinik 2. Hälfte des 1.LJ: Appetitlosigkeit, Erbrechen, Dystrophie, Fieber, Polydipsie, Polyurie, Vit-D-refrakt. Rachitits --> Wachstumsverzög., normale intelektuelle Entwicklung Photophobie, Zystinkristalle in Kornea und Konjunktiva Fanconi-Syndrom: general. Hyperaminoazidurie, Glukosurie, Polyurie, renale Azidose, Phosphaturie, Hyperkaliurie Dehydratation und Hypokaliämie im Rahmen von  Infekten --> schwere Stoffwechselkrisen innerhalb 1. Lebensdekade: terminale Niereninsuff.
• Nephropathische Zystinose- Diagnostik - Spaltlampe: kristalline Einlag. in Kornea und Konjunktiva - Fundusunters.: typ. Pigmentveränd. - Zystinkonz. in Leukos stark erhöht - DNA-Analyse: Cystinosin(CTNS)-Gen
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• Nephropathische Zystinose- Therapie sympt., hohe Dosen Vit D Cysteamin (bindet Zystin --> Ausschleusung möglich) --> Aufhalten der Progression zum terminalen Nierenversagen Niereninsuff.: Hämodialyse, Transplantation
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Definition und Epi Def.: ar vererbte Stoffwechselerkrankung durch Defekt des gemeinsamen Dehydrogenasekomplexes der alpha-Ketosäuren der verzweigtkettigen AS Leucin, Isoleucin und Valin mit Entstehung einer ausgeprägten neurolog. Symptomatik im NG-Alter bei charakt. Uringeruch Epi.: 1:100.000 bis 1:200.000
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Pathogenese Störung der oxidativen Decarboxylierung der verzweigtkettigen AS Leucin, Isoleucin und Valin --> Akuumulation der drei AS und der korrespondierenden alpha-Ketosäuren in allen Organen und Körperflüss Uringeruch: würzig, erinnert an Ahornsirup
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Klinik - klass. neonatale Form: 5d symptomfrei, dann rasch progrediente neurolog. Symptomatik: Trinkschwäche, Erbrechen, Lethargie, Koma, musk. Hypertonie, Opisthotonus; intermitt. musk. Hypotonie, epilept. Anfälle, auff. Urin-, Schweiß- und Zerumengeruch; unbehandelt --> Tod in Ketoazidose - Intermediärform: rez. Erbrechen, Gedeihstörung, psychomot. Retardierung, Ataxie, Ketoazidose fehlt häufig - intermitt. Form: unauff. psychomot. Entwicklung, episodenhafte metabol. Entgleisungen (bei Infektionen, Impfung, OPs--> katabole Situation)
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Diagnostik erweit. NG-Screening durch NW von AS im Blut mittels Tandemmassenspektrometrie (3.LT) -schwere metabol. Azidose (Ketoazidose), Hypoglykämie - AS im Plasma: Leucin, Isoleucin, Valin im Plasma erhöht - organ. Säuren im Urin: alpha-Ketosäuren der verzweigtkettigen AS erhöht -  Alloisoleucin im Plasma und im Urin erhöht (spezif. für Ahornsirupkrankheit)
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Therapie Notfalltherapie bei akuter Krise: - Anabolisierung durch hoch dosierte Glukoseinfusion bei gleichztg. Insulininfusion - Zufuhr an exogenem Protein kurzzeitig stoppen - Detoxifikation: forcierte Diurese/Hämofiltration - Therapieversuch mit Kofaktor Thiamin 10mg/d Dauertherapie: - eiweißarme Diät und Eiweißsubstitution (leucin-, isoleucin- valinhaltiger Mischung) - bei Thiaminsensitivität: Thiamin 10-800mg/d
• Ahornsirupkrankheit (Leuzinose)- Prognose umgekehrt proportional zum Alter bei Behandlungsbeginn (NG-Screening); in allen katabolen Situationen (Infektion, Impfung, OP) kann es zu schwerer Ketoazidose, Hirnödem und letalem Ausgang kommen
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Definition angeb. Störung im Abbau von Leucin, Isoleucin und Valin mit vermehrter Ausscheidung organischer Säuren: "organische Azidurien" Leitsymptome: metab. Azidose, Hyperammonämie, die bereits im NG-Alter zum Koma führen können
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Epi und Ätiologie kumulative Häufigkeit verschiedener Enzymdefekte: 1: 10.000 Äti.: MMA: Defekt der Methylmalonyl-CoA-Mutase PA: Defekt der Propionyl-CoA-Carboxylase
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Pathogenese Enzymdefekte--> Akkumulation organischer Säuren--> Veresterung mit Carnitin --> endog. Detoxifikation --> NW spezif. Acylcarnitine und Mangel an freiem Carnitin Hemmung der Pyruvatdehydrogenase --> sek. Laktatanstieg; Hypoglykämie Akk. organ. Säuren und Laktatansieg: metab. Azidose Methylmalonsäure und Propionyl-CoA hemmen Azetylglutamatsynthetase --> Azetylglutamat als Kofaktor der Carbamoylphosphatsynthetase (Harnstoffzyklus) fehlt --> Hyperammonämie --> Hirnödem --> Hirnschädigung
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Klinik neonatale Form: Trinkschwäche, Erbrechen, Dehydratation, Hepatopathie, Lethargie, musk. Hypotonie --> Koma, Multiorganversagen chron.-intermitt. Form: bei katabolen Stoffwechselsituationene (Infektion, Impfung, OP) --> rez. metabol. Krisen mit Azidose, Hyperammonämie; im Intervall asymptomatisch chron.-progr. Form: unspezif. Krankheitsbild mit Gedeihstörung, musk. Hypotonie, psychomot. Entwicklungsretardierung
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Diagnostik - erweitertes NG-Screening: NW spezif. Acylcarnitine im Blut; sind aber beide nicht Teil des offiziellen Screeningprogramms der gesetzl. Krankenkassen - Laborleitbefunde: metabol. Azidose, Hypoglykämie, Hyperammonämie - freies Carnitin im Plasma erniedrigt, spezif. Acylcarnitine erhöht - organ. Säuren im Urin: NW von 3-Hydroxypropionat, Methylzitrat, Propionylglycin (PA) oder von Methylmalonsäure (MMA) -Enzymaktivitätsbestimmung aus kultiv. Fibroblasten - DNA-Analyse !Hyperammonämie bei Harnstoffzyklusdefekten und organ. Azidurien!
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Therapie Notfalltherapie: Detoxifikation (forcierte Diurese, L-Carnitin i.v. bindet pathol. Metaboliten--> renale Ausscheidung; Hämofiltration, Hämodialyse) Anabolisierung (Zufuhr exog. Protein kurzzeitig stoppen, Durchbrechen des Katabolismus durch hoch dosierte GLucoseinfusion bei gleichztg. Insulininfusion; parenteral viele KAlorien) Dauertherapie: eiweißarme Diät und Eiweißsubstitution mit vorstufenfreier AS-Mischung; L-Carnitin 100 mg/kg KG/d Kofaktortherapie: Hydroxycobalamin bei NW einer VIt.B12-abh. Form einer Methylmalonazidurie substituieren
• Methylmalonazidurie (MMA) und Propionazidämie (PA)- Prognose von Ausmaß und Dauer der initialen Hyperammonämie und Häufigkeit späterer Hyperammonämien abhängig frühzeitige Erkennung und Behandlung, können Mortalität und Inzidenz neurolog. Symptome (z.B. hyperkinet. Bewegungsstörung) und mentale Retardierugn wahrscheinlich reduziert werden
• Isovalerianazidämie (IVA)- Definition und Epi Def.: ar vererbte Störung des Abbaus von Leucin durch Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase, die bereits im NG-Alter zu einer schweren Stoffwechselkrise und Koma führen kann Epi.: 1:100.000
• Isovalerianazidämie (IVA)- Pathogenese Mutationen im IVD-Gen --> Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase (IVCDH) --> verminderter Abbau von Leucin --> Akkumulation von Isovaleryl-CoA, neurotox. Isovaleriansäure, weiterer Abbauprodukte, die renale ausgeschieden werden Veresterung der akkumul. Isovaleryl-CoA zu Isovalerycarnitin --> sek. Carnitinmangel Isovaleryl-CoA mit Glycin zu Isovalerylglycin verestert --> therapeutisch nutzbar
• Isovalerianazidämie (IVA)- Klinik neonatale Form: 3.-6.LT mit Trinkschwäche, Erbrechen, Dehydratation; häufig epileptische Anfälle, schweißiger Körpergeruch; zunehmend lethargisch, Bewusstseinseintrübungen bis Koma chron-intermitt.: bei katabolen Stoffwechselsituationen (meist im 1.LJ) --> rez. Stoffwechselkrisen mti Erbrechen, Lethargie udn Koma asymptomat. Form
• Isovalerianazidämie (IVA)- Diagnostik - erweit. NG-Screening: NW Metabolit Isovalerylcarnitin -Laborleitbefunde: metab. Azidose, Hyperammonämie, milde Ketonurie - organ. SÄuren im Urin: NW von Isovaleriansäure und Isovalerylglyzin - freies Carnitin im Plasma erniedrigt, spezif. Acylcarnitine erhöht -Enzymaktivitätsbestimmung aus kultiv. Fibroblasten - DNA-Analyse
• Isovalerianazidämie (IVA)- Therapie Notfalltherapie: Anabolisi. (Proteinzufuhr Stopp, Glucose und Insulin), Detoxifikation (L-Carnitin und GLycin i.v.; Filtration, Dialyse ggf.) Dauertherapie: eiweißarme Diät, Eiweißsubstitution mit leucinfreier AS-Mischung; zur Unterstützung der Isovaleryl-CoA-Ausscheidung: L-Carnitin und Glycin p.o.
• Isovalerianazidämie (IVA)- Prognose ohne Behandlung verstirbt mehr als die Hälfte der Kinder mit neonataler Form in initialer Krise frühztg. Entdeckung und Behandlung--> gute Chancen für altersentspr. geistige und motor. Entwicklung
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• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)- Definition und Epi Def.: ar vererbte Störung des Abbaus von Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan durch Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase, die bei ausbleibender Therapie zu einer schweren enzephalopathischen Krise mit Verlust sämtlicher statomotorischer Fähigkeiten und Auftreten einer extrapyramidalen Bewegungsstörung führen kann Epi.: 1: 80.000
• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)- Pathogenese Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) --> verminderter Abbau von Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan und Akkumulation von Glutarsäure, 3-Hydroxyglutarsäure und GLutakonsäure, die renal ausgeschieden werden Veresterung des akkum. Glutaryl-CoA zu Glutarylcarnitin --> sek. Carnitinmangel bisher 150 krankheitsauslös. Mutationen im GCDH-Gen bekannt im Rahmen der enzephalopathischen KRise --> irrev. Schädigung des Striatums --> extrapyramidale Bewegungsstörung
• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)-Klinik progred. Makrozephalie in ersten Lebensmonaten (zu Geburt meist normal); frontotemp. Hirnatrophie mit Flüss.ansammlungen (Hygromen --> Verwechslung mit Kindesmisshandlung) und Hämatomen meist zunächst unauff. neurolog. Entwicklung, dann eine einzige schwere enzephalopathische Krise (durch banalen Infekt, katabole Stoffwechselepisode ausgelöst; meist mit 1 Jahr) --> Verlust sämtl. statomotor. Fähigkeiten, extrapyramidale Bewegungsstörung mit Dystonie, Dyskinesien, Choreoathetose; Intelligenz weitgehend unbeeinträchtigt
• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)- Diagnostik - erweitertes NG-Screening: NW Metabolit Glutarylcarnitin -organ. Säuren im Urin: NW von Glutarsäure, 3-Hydroxyglutarsäure, Glutakonsäure - freies Carnitin im Plasma erniedrigt, spezif. Acylcarnitine erhöht - Enzymaktivitätsbestimmung aus kultivierten Fibroblasten oder Leukozyten - DNA-Analyse - Schädelsono, MRT: frontotemp. Hirnatrophie, Basalganglienveränderungen
• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)- Therapie präsymptomat. unter 6 Jahre: lysinarme Diät, Eiweißsubst. mit lysinfreier und tryptophanarmer AS-Mischung; Detoxifikation mit L-Carnitin 100mg/kg KG/d bei Infekten, Impfungen, OPs--> präventiv Notfalltherapie: Anabolisierung (Glucose, Insulin)und Detoxifikation (L-Carnitin i.v.) ab 6 Jahren: lockerere Therapie, da hier nach keine enzeph. Krisen mehr beobachtet wurden; wenig Lysin, L-Carnitin 50mg/kg KG7d postsympt., neurolog. auff. Patienten: GABA-Analogon Baclofen oder Benzodiazepine (z.B. Clonazepam) gegen Bewegungsstörung; oft perkutane Gastrostomie (PEG)
• Glutarazidurie Typ 1 (GA1)- Prognose frühe Feststellung und Therapie verhindert in den meisten Fällen die enzphalopathische Krise und die schwere Behinderung
• Störungen des Harnstoffzyklus-Definition und Epi Def.: angeb., mit einer AUsnahme ar vererbte Defekte der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme, die häufig bereits in der NG-Periode lebensbedrohliche Symptome verursachen und typischerweise mit einer Hyperammonämie einhergehen Epi.: 1:30.000
• Störungen des Harnstoffzyklus- Defekte - Carbamoylphosphatsynthetase (CPS) - Ornithincarbamoyltransferase (OCT) - Argininosukzinatsynthetase (AS): Citrullinämie
• Störungen des Harnstoffzyklus- Vererbung - ar: Defekte der CPS, AS, AL, Arginase und NAGS - X-chrom-rez.: Defekt der OCT
• Störungen des Harnstoffzyklus- Pathogenese Harnstoffzyklus: Elimination überschüssigen Stickstoffs, indem Ammoniak zu ungiftigem Harnstoff metabolisiert wird Enzymdefekte--> Hyperammonämie, Akkumulation der AS vor dem Block, AS hinter Block erniedrigt; erhöhte GLutaminkonz. im Plasma erhöhter Glutamingehalt in Astrozyten --> Astrozytenschwellung --> Hirnödem Akkumulation von Carbamoylphosphat --> Bildung von Orotsäure (diagnostischer Marker --> erhöht bei allen Harnstoffzyklusstörungen außer bei CPS- und NAGS-Mangel)
• Störungen des Harnstoffzyklus- Klinik neonatal nach 24h: Trinkschwäche, Erbrechen, Lethargie, Irritabilität, Tachypnoe, epilept. Anfälle, Koma ! häufig Fehldiagnose Sepsis unbehandelt Tod inenrhalb weniger Tage
• Störungen des Harnstoffzyklus- Klinik Kleinkindalter weniger akut und variabler, tritt bei erhöhter exogener Proteinzufuhr (Umstellung MuMi auf Säuglingsnahrung) oder bei endogener Proteinbelastung durch Katabolie (Infekt, Impfung) auf Anorexie, Lethargie, Erbrechen, Gedeihstörung, psychomotor. Entwicklungsretardierung, Verhaltensauffälligkeiten, Hepatomegalie ! Fehldiagnose: Nahrungsmittelallergie oder GI-Erkrankung wegen Erbrechen
• Harnstoffzyklus Citrullin (+Aspartat) --> Argininsukzinatsynthetase --> Argininosukzinat --> Argininosukzinatlyase (Fumarat weg) --> Arginin--> Arginase (Harnstoff weg) --> Ornithin --> Ornithincarbamoyltransferase (+Carbamoylphosphat) --> Citrullin
• Störungen des Harnstoffzyklus- Klinik Pubertät neurolog. Symptomatik: hohe exog. Proteinzufuhr/ katabole Stoffwechselsituation --> akute Enzephalopathie mit Lethargie, Verhaltensauffälligkeiten (Agitation, Desorientiertheit), Erbrechen, KS, Ataxie ausbleibende Therapie --> Koma mit Hirnödem, Exitus letalis im Intervall symptomfrei, jedoch häufig mentale Retardierung
• Störungen des Harnstoffzyklus- Sonderform Arginasedefekt charakt. Symptomatik mit spastischer Diplegie --> oft alsZerebralparese fehldiagnostiziert
• Störungen des Harnstoffzyklus- Diagnostik - Hyperammonämie (Ammoniak bestimmen bei rez. Erbrechen un schwerer Symptomatik im NG-Alter): 1.Lebenswoche >150 mikromol/l, danach >50 -BGA_ resp. Alkalose -AS im Plasma: Erhöhung von Glutamin und je nach Defekt den AS vor dem Block, die hinter dem Block erniedrigt - Orotsäure im Urin: erhöht bei allen außer NAGS- und CPS-Mangel - Enzymaktiv.bestimmung aus lebergewebe - DNA-Analyse
• Störungen des Harnstoffzyklus- Therapie Notfall: Anabolisierung und Detoxifikation -Aktivierung alternativer Wege der Stickstoffelimination: Natriumbenzoat bindet Glycin --> bildung von Hippursäure (renal eliminiert); Phenylbutyrat bindet GLutamin --> Bildung von Phenylazetylglutamin (renal eliminiert; zur Not: Hämofiltration - AS-Substitution: meist L-Arginin und L-Citrullin (nciht bei Argininämie) - Dauertherapie: eiweißarme Diät, Eiweißsubstitution mit Mischung essenzieller AS; Natriumbenzoat und/oder Phenylbutyrat; häufig frühe lebertransplantation
• Störungen des Harnstoffzyklus- Prognose bei Manifestation mit schwerem hyperammonämischen Koma im NG-Alter besteht ein hohes Behinderungsrisiko; IQ-Entwicklung umgekehrt proportional zur Komadauer und -schwere bei prospektiver Therapie: bessere Prognose
• Störungn des Glycinstoffwechsels- Definition Erhöhung von Glycin in versch. Körperflüssigkeiten durch primären Defekt des Glycin spaltenden Enzymkomplexes (nonketotische Hyperglycinämie) oder sekundär bei Vorliegen anderer angeb. Stoffwechselerkrankungen, insbesondere organischer Azidämien (ketotische Hyperglycinämie)
• Nonketotische Hyperglycinämie- Defekt und Vererbung Defekt: Glycin spaltendes Enzymsystem in der Leber und im ZNS Vererbung: ar; besonders häufig in Finnland

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