Pharmakologie (Subject) / Metabolisches Syndrom (Lesson)

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• Insuline und Insulinanaloga - schnell wirkend - intermediär wirkend - lang wirkend schnell wirkend Humanunsulin (Actrapid, Insuman...) Lispro: rasche Dissoziation von Hexameren Aspart: liegt als Monomer vor  - direkt verfügbar Glulisin intermediär wirkend NPH-Insulin (Humaninsulin): Neutral-Protamin-Hagedorn lang wirkend Insulin-Detemir: ausgeprägte, reversible Albuminbindung Insulin-Glargin: längste Wirkdauer, s.c. schwer löslich
• Mischinsuline - humane Mischinsuline - analoge Mischinsuline - humane Mischinsuline Mischung aus Altinsulin mit NPH-Insuin in unterschiedlichen Relationen Actraphane 30: 30% Altinsulin + 70% NPH - analoge Mischinsuline Kombination aus kurz wirksamen Analoga mit seinem Analoga-Protamin-Kristall (NPH-Analoga) Humalog: Lispro Novomix: Aspart
• Indikationen für Insulintherapie (6)   Diabetes mellitus Typ 1DM 2: Therapieziel nach 3-6 Monaten OAD nicht erreicht schwere akute Erkankungen (MI, Infektion, Apoplex) ggf. perioperativ akute u. chron. Stoffwechselentgleisungen Komplikationen (DFS, Nephro-, Neuro-, Retinopathie)
• Insulinbedarf - Insulinproduktion bei Gesunden - Bedarf Insulinmangeldiabetiker - Bedarf bei Insulinresistenz - Basalinsulin - Postprandiales Insulin - Korrekturinsulin - Insulinproduktion bei Gesunden 0,3-0,5 E/ kg/ Tag = 24-36 E/ Tag basaler Insulinbedarf 1 E/ h im Fastenzustand - Bedarf Insulinmangeldiabetiker: 0,8-1,2 E/ kg / Tag- Bedarf bei Insulinresistenz: bis zu 2 E/ kg/ Tag- Basalinsulin: 30-50% des Tagesbedarfs: NPH oder Glargin- Postprandiales Insulin: 50-65% des Tagesbedarfs- Korrekturinsulin: 1E senkt BZ um 20, aber individuell verschieden, Senkung des BZ auf 35-60 vor der Mahlzeit
• konventionelle Insulintherapie - Vorgehen - Nachteile - Vorteil Vorgehen fixe Kombination eines Mischinsulins morgens und abends täglich 1-2 ideale BZ-Kontrollen ausreichend und regelmäßig BZPT 2/3 morgens, 1/3 abends 2/3 Intermediärinsulin, 1/3 Normalinsulin Nachteile streng reglementierte Lebensweise (kein Ausschlafen) Gefahr der Unterzuckerung oft keine Einstellung möglich häufiges Essen (Gewichtszunahme) Vorteil: einfache Handhabung
• intensivierte Insulintherapie - Vorgehen - Vorteile - Nachteile Vorgehen = Basis-Bolus-Konzept Basalinsulin 1-2* / Tag + kurzwirksames Insulin zu jeder Mahlzeit selbstständige Anpassung der Inuslindosis je nach BE der Mahlzeit, Tageszeit und aktuellem BZ Prinzip: Normalinsulin/ Lispro/ Aspart für Mahlzeit + Protamin-Verzögerungsinsulin für Basalbedarf Vorteile: flexible Lebensführung bestmögliche BZ-Einstellung Risiko für Folgeerkrankungen um 50-80% erniedrigt Nachteile Spritzen bei jeder Mahlzeit! (häufig) mehr BZ-Kontrollen mindestens 4  Insulinapplikationen/ Tag genaues, schnelles und vorauschauendes Anpassen der Insulinmengen
• Somogyi-Effekt zu hohe abendliche Basalinsulin-Dosis unerkannte nächtliche Hypoglykämien als Gegenregulation: zu hohe morgendliche BZ-Werte (Dawn-Phänomen) --> Reduktion der abendlichen Basalinsulin-Dosis
• Metformin - Wirkung - Indikation (1) - UAW - Wechselwirkung (2) - KI (5) - Pharmakodynamik - Wirkung   nur in Gegenwart von Insulin ! Hemmung Glukoneogenese und Glykolyse--> hepatischer Glukose-Ausstoß vermindert senkt: Glukoseaufnahme in Muskeln, Glukoseresorption aus dem Darm, Triglyzeride und LDL (Aktivierung von Proteinkinase) senkt nüchtern-BZ um 20% und HbA1c um 1,5% mäßige Gewichtsreduktion bei Adipositas - Indikation:erste Wahl bei DM2, direkt bei Diagnosestellung - UAW   GIT-Störungen (20%):Anorexie, Übelkeit, Abdominelle Beschwerden Vit B12-Mangel (pernizöse Anämie aber selten) Laktatazidose! selten Hypoglykämie - Wechselwirkung: Ethanol und Kontrastmittel - KI Alkoholismus Insuffizienz von: Herz, Niere, Leber, Respiration  Operationen, schwere Infekte Schwangerschaft iodiertes KM (KM-induziertes Nierenversagen) - Pharmakodynamik Resorption im Dünndarm HZW 6,5, Peak-Plasmaspiegel nach 2,5 h renale ELimination langsame Dosissteigerung maximal 2500 mg/ Tag  
• Sulfonylharnstoffe - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Beispiele - Pharmakokinetik - Wirkung Stimulierung der Insulinsekretion unabhängig vom BZ blockiert K+-Kanal in der Beta-Zelle --> Änderung Membranpotential --> Öffnung des Ca-Kanals-->Freisetzung des Insulins - Indikation primäres OAD bei schlankem DM2 Patient DM2 beiKI für Metformin/ + Metformin/ Insulin/ anderen OAD - UAW: Hypoglykämie!, Gewichtszunahme - KI: schwere Leber- und Nierenfunktionsstörung (GFR < 30), SS - Beispiele: Gli- Glibenclamid -2h Gliquidon – 3 h Glimepirid – 5-8 h Gliclazid 12-20h - Pharmakokinetik orale Bioverfügbarkeit: 60-100% hepatische Metabolisierung
• Glinide - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Beispiele - Wirkung: wie Sulfonylharnstoffe, sind aber Benzoesäurederivate - Indikation: DM2, Kombination mit Metformin - UAW: Hypoglykämie, Zunahme Körpergewicht, Allergie - KI: schwere Leber- und Nierenfunktionsstörung, SS - Beispiele: Repaglinid, Nateglinid
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• Glukosidase-Inhibitoren - Wirkung - Indikation - UAW - Beispiel - Wirkung hochaffine Hemmstoffe der α-Glucosidase am intestinalen Bürstensaum Verzögerung der Resorption von Kohlenhydraten Verminderung postprandialer Hyperglykämien - Indikation: Abflachung postprandialer Hyperglykämien - UAW: GIT: Abbau von KH --> Diarrhoe, Meteorismus - Beispiel: Acarbose
• Glitazone - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Beispiele - Wirkung Insulin- Sensitizer: Agonisten an dem Transkriptionsfaktor PPARγ Fettspeicherung, Adipogenese Senkung der hepatischen Glucosefreisetzung Steigerung der peripheren Glucoseaufnahme - Indikation: DM2 in Kombination mit Metformin oder bei KI für Metformin - UAW Flüssigkeitsretention: Ödeme bei 4-6% Herzinsuffizienz: können Herzversagen verschlimmern, oder auslösen kardiovaskuläres Risiko (vor allem Rosiglitazon) - KI: Insulintherapie, Herzinsuffizienz, Schwangerschaft - Beispiele: Pioglitazon, Rosiglitazon
• GLP1- Stimulantien - Wirkung - Indikation - UAW - Beispiele - Wirkung Nachahmung des Inkretin-Effekts: postprandial werden GIP und GLP-1 freigesetzt und steigern Insulin-Sekretion und hemmen Glukagonsekretion nur subcutan - Indikation: Kombinationstherapie mit Metformin/ SH - UAW: Übelkeit, Brechreiz, Diarrhoe - Beispiele: Exenatid, Liraglutid
• DPP4-Inhibitoren: Gliptine - Wirkung - Indikation - Wirkung DPP4 spaltet GLP-1 --> durch Hemmung länger GLP1- vorhanden Stimulierung der Glucoseinduzierten Insulinfreisetzung, Hemmung Glucagonsekretion Erhöhung der endogenen GLP-1 Konzentration - Indikation: Kombinationstherapie DM2, oral    
• Therapie- Monitoring und Zielwerte bei DM2 - RR - BMI - Cholesterin - Triglyzeride - LDL - HDL - HbA1c - RR < 135/ 85- BMI < 25- Cholesterin < 170- Triglyzeride <150- LDL < 100- HDL >40- HbA1c 7,0-7,5
• Stufentherapie des DM2 - 1. Stufe: HbA1c > 7%  Basistherapie Schulung Ernährung Gewichtsreduktion Bewegung - 2. Stufe: - HbA1c > 7% nach 3 Monaten Stufe 1 bei Übergewicht: Metformin, bei KI gegen Metformin: SH bei Normalgewicht: Glibenclamid (SH) - 3. Stufe - HbA1c > 7% nach 3 Monaten 2 orales Antidiabetikum bei Metformin: + SH oder + Glinide oder + Acarbose bei SH: + Metformin oder + Acarbose - Stufe - HbA1c > 7% nach 3 Monaten: Insulintherapie  
• Statine - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Beispiele - Wirkung kompetitive Hemmung der Cholesterinsynthese (HMG-Co-A-Reduktase) Derepression des LDL-Rezeptor-Gens-->Synthese von LDL-Rezeptoren--> LDL Aufnahmen in Zellen senken Plasma LDL, steigern HDL, senken Triglyzeride  Senkung von  Kardiovaskulären Komplikationen, Koronarletalität,  Gesamtsterblichkeit jede Verdoppelung der Statin-Dosis senkt LDL um jeweils 6 % - Indikation: Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie - UAW: Transaminasenanstieg, Myopathie, GIT - KI: Fibrate - Beispiele: -statin
• Fibrate - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Beispiele - Wirkung Beeinflussung der Lipoproteinlipasen, Apolipoproteine, Fettsäure-transportierende Proteine, Acetyl-CoASynthase gesteigerte Verwertung von VLDL - Indikation: TG > 1000 mg/ dl um Risiko für Pankreatitis zu senken - UAW Haarausfall, Impotenz, Hautausschläge, dyspeptische Beschwerden, epigastrische Schmerzen akute Rhabdomyolyse in Kombination mit Statinen Interaktion mit SH und Marcumar - KI: Niereninsuffizienz, Statintherapie - Beispiele: - Fibrat
• Nikotinsäure (Niacin) - Wirkung - UAW - KI Wirkung Hemmung der Cholesterin-Triglyzerid transportierenden Lipoproteine Bindung an Rezeptor-->Hemmung der Lipolyse-->weniger FFS-->geringe Bildung VLDL hemmt Mobilisierung freier Fettsäuren in peripheren Fettegweben Immer in Kombination mit Statinen - UAW:   Flush (Freisetzung von gefäßerweiternden Prostaglandinen) gestörte Glukosetoleranz  KI: DM2
• Ezetimib - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Wirkung   Hemmung der Resorption von Cholesterin im Darm  Hemmung des Niemann- Pick- Transporters, der verantwortlich für die Cholesterin-Aufnahmen im Darm ist - Indikation: Hypercholesterinämie - UAW: GIT- KI: Leber- und Nierenfunktionsstörung
• Orlistat - Wirkung - Indikation - UAW - weitere Medikamente für diese Indikation - Wirkung Lipasehemmer (Pankraslipasen) keine Bildung von Fettsäuren im Darm, die resorbiert werden können --> keine Resorption von Fetten - Indikation: Gewichtsreduktion bei Adipositas- UAW: keine systemischen, GIT: Fettstühle- weitere Medikamente (off label) : Bupropion, Fluoxetin
• Bupropion - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Wirkung: TCA --> Dopamin und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer - Indikation: Raucherentwöhnung, Depression - UAW: Gewichtsverlust, erniedrigte Krampfschwelle - KI: Epilepsie, Essstörung, MAO-Hemmer  
• Vareniclin - Wirkung - Indikation - UAW - KI - Wirkung: Partialagonist am Nikotin-Rezeptor - Indikation: Raucherentwöhnung- UAW: abnorme Träume, Schlaflosigkeit, KS, Schwindel, Übelkeit, gesteigerter Appetit, Schwindel, Obstipation cave: Agitation, Depression, suizidales Denken - KI: SS, Stillzeit, Depression
• akuter Alkoholentzug- medikamentöse Therapie - Benzodiazepine verstärkt GABA-Wirkung am GABA-Rezeptor sedierend, antikonvulsiv, anxiolytisch, vegetativ stabilisierend - Clomethiazol: Distraneurin erstärkt GABA-Wirkung am GABA-Rezeptor sedierend, antikonvulsiv, anxiolytisch, vegetativ stabilisierend UAW: Bronchorrhoe, starkes Abhängigkeitspotential KI: Lungenerkrankung - Carbamazepin Antiepileptikum als Monotherapie bei mildem Delir
• Alkoholentwöhnung - Acamprosat - Naltrexon - Disulfiram - Acamprosat Erhöhung erniedrigter basaler GABA Spiegel keine direkte Interaktion mit GABA Rezeptor Partial-Agonist am NMDA-Rezeptor KI: Nieren und schwere Leberinsuffizienz UAW: in der Summe recht unkompliziert Co-Konsum mit Alkohol recht unproblematisch Wirkung: 10-15% höhere Abstinenzrate nach 1 Jahr - Naltrexon kompetitiver Antagonist an µ-Opiatrezeptoren täglich einmalige Einnahme getrunkene Menge verringert sich KI: akute Hepatitis, Opiate können nicht wirken UAW: Unruhe, Schlafstörung, Kopf-, Muskelschmerzen - Disulfiram hemmt den letzten Schritt des Alkoholabbaus --> Aldehydvergiftung Alkoholkonsum: Kopfschmerz, Übelkeit, Kreislaufprobleme cave: schwerste Aldehydvergiftung mit Todesfällen obsolet!
• Prokinetika 3 Wirkstoffe MCP und Domperidon Indikation: post-OP Erbrechen, Antikrebstherapie, Migräne, GIT UAW: Hyperprolaktinämie KI: Kinder unter 2 Jahren, da Dyskinesien Erythromycin: 3 mg/kg KG alle 8 h als Infusion Cholinergika: Bethanechol Pyridostigmin
• Antiemetika 6 Wirkstoffgruppen und 1-2 Beispiele Antihistaminika: H1- Blockade im Brechzentrum Dimeninhydrinat (Vomex) Diphenhydramin Dopamin-Rezeptor-Antgonisten MCP und Domperidon Setrone Wirkung: 5HT3-Antagonisten Indikation: akute Übelkeit, Erbrechen hervorgerufen von zytotoxischer Chemotherapie, Strahlentherapie, OPs UAW: Kopfschmerzen, Obstipation Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant Dexamethason Neuroleptika D2-R- Blockade der Ara postrema à antiemetisch Beispiele: Haloperidol, Levopromazin

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