Antiarrhythmika

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmetikum Gruppe Ib --> Leitsubstanz: Lidocain (findet auch als Lokalanästhetikum Anwendung) bindet sich bevorzugt an Natrium-Kanäle im inaktivierten Zustand --> Komplex ist kurzlebig und bildet sich bereits nach einer normalen diastolischen Repolarisationsphase weitgehend zurück somit ist Lidocain wirksamer bei hochfrequenter Aktionspotentialfolge (verkürzte Repolarisationsphase) und verhindert vorzeitige Aktionspotentiale Affinität zum Natrium-Kanal ist außerdem von der Höhe des Membranpotentials abhängig --> besonders an geschädigten Myokard-Zellen effektiv, wo das Ruhemembranpotential weniger negativ ist und die Natrium-Kanäle länger im inaktivierten Zustand verharren Folge einer Natrium-Kanal-Blockade ist eine verminderte Erregbarkeit und eine verzögerte Depolarisations- und Fortleitungsgeschwindigkeit Anwendung: ventrikuläre Tachykardien und ventrikuläre Extrasystolen sowie nach einem Herzinfarkt Pharmakokinetik: nach oraler Gabe wegen einer ausgeprägten präsystemischen Elimination nicht wirksam; muss intravenös zugeführt werden; bei langdauernder Infusion hemmt Lidocain seinen eigenen Abbau, damit nimmt die Plasmahalbwertzeit zu und die Wirkungsstärke wird schwer abschätzbar; Lidocain wird in einem ersten Schritt in der Leber mono-deethyliert und gespalten Nebenwirkungen: bei guter Einstellung ist Lidocain bemerkenswert frei von kardialen und systemischen Nebenwirkungen; erst bei zu hoher Dosierung wirkt es negativ inotrop und verzögert dann die Erregungsausbreitung merklich (Dauer des QRS-Komplexes nimmt zu); gleichzeitig treten Symptome einer zentralen Vergiftung auf: Unruhe, Benommenheit, schließlich Krämpfe und Koma; bei akuter tödlicher Vergiftung ist ein Herzstillstand die Todesursache

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmetikum Gruppe Ib steht chemisch dem Lidocain nahe jedoch sehr stoffwechselstabil --> auch bei oraler Gabe wirksam Halbwertzeit liegt zwischen 10 und 15 Stunden, dementsprechend 2-3 Dosen täglich Bedeutung für die Therapie von ventrikulären Tachykardien ist stark zurückgegangen Nebenwirkungen recht stark ausgeprägt, vor allem zentralnervöse Symptome

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmikum Gruppe Ia --> Leitsubstanz: Chinidin Alkaloid; aus der Rinde des mittelamerikanischen Chinabaums; Isomerie zu Chinin Chinidin blockiert Natrium-Kanäle im offenen Zustand, in dem es an das Kanalprotein bindet Wirksamkeit ist frequenzabhängig --> Komplex dissoziiert sehr langsam und Wirkung kumuliert beeinträchtigt auch die Kalium-Leitfähigkeit --> verzögerte Repolarisation, Verlängerung des AP und Verlängerung der Refraktärperiode Blockade der Kaliumkanäle zeigt umgekehrte Frequenzabhängigkeit, d.h. die Blockade des Kalium-Stromes nimmt mit zunehmender Frequenz ab --> frühe Nachdepolarisationen wirkt anticholinerg --> ventrikuläre Rhythmusstörungen wie "Torsades de pointes", Tachykardien hemmt auch Calcium-Kanäle der Herzmuskulatur --> neg. inotrop Anwendung: supraventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern und -flattern; wird vorwiegend nur supraventrikulär angewandt, da die Dosen zur Beeinflussung des Ventrikelmyokards zu hohe Nebenwirkungen mit sich bringen würden Halbwertzeit beträgt 6 Stunden --> 3-4 Dosen täglich notwendig Chinidin wird zum größten Teil hydroxyliert, etwa 20% der Dosis werden unverändert ausgeschieden Nebenwirkungen: beruhen auf cholinolytischen Eigenschaft von Chinidin; neg. inotroper Effekt; allergisierende Potenz (Erytheme, Knochenmarksdepression); bei langdauernder Einnahme sensorische Störungen (Cinchonismus); akute Nebenwirkungen am Herzen: AV-Block, ventrikuläre Tachykardie ("paradoxer Chinidin-Effekt"), "Torsades de pointes", Verlängerung von QRS-Komplexen und der QT-Intervalle; gastrointestinale Beschwerden Kombination von Chinidin mit anderen Pharmaka, die ebenfalls kardiodepressiv wirken, muss unbedingt vermieden werden, weil Addition der Nebenwirkungen im Einzelfall nicht vorausgesagt werden kann

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmetikum Gruppe Ia therapeutische Breite im Vergleich zu Chinidin eher gering elektrophysiologische und antiarrhythmische Eigenschaften entsprechen Leitsubstanz Chinidin kardiodepressiven und cholinolytischen Wirkungen sind stärker ausgeprägt als bei Chinidin Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz auch leichten Grades; Prostatahyperplasie; Glaukom Disopyramid ist kein Mittel der ersten Wahl

kationisch-amphiphile Antiarrhythmikum Gruppe Ic Wechselwirkung mit Natrium-Kanälen ist langsam --> bedürfen anhaltender tachykarder Arrhythmie, um wirksam zu werden, nämlich die Depolarisation zu verzögern die Repolarisationsphase wird kaum beeinflusst Indikation: ventrikuläre tachykardie Arrhythmien in Untersuchungen mit Propafenon hat sich gezeigt, dass sich das Medikament nachteilig auf die Lebenserwartung auswirkt arrhytmogene Potenz schien beim kranken Herz besonders hoch zu sein Anwendung dieses Pharmakons kann nicht mehr empfohlen werden dasselbe gilt für Flecainid sollten nur angewandt werden, wenn keine Vorschädigung des Herzens vorliegt, was bei Arrhythmien sehr selten der Fall ist

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmikum Kalium-Kanal-blockierend Gruppe III Amiodaron blockert neben Kalium-Kanälen auch Natrium- und Calcium-Kanäle im Vordergrund steht die Verlängerung der Repolarisationsphase durch Hemmung des Kalium-Auswärtsstromes außerdem verlangsamt es die diastolische Depolarisation von Schrittmacherzellen (Hemmung der Calcium-Kanäle) und vermindert somit die Frequenz im Sinusknoten es reduziert die Überleitungsgeschwindigkeit im AV-Knoten, nicht dagegen die Depolarisationsgeschwindigkeit der ventrikulären APs Refraktärperioden aller Herzabschnitte werden verlängert Anwendung: sehr effektes Antiarrhythmikum gegen Rhythmusstörungen, die auf andere Medikamente nicht angesprochen haben; so ist es indiziert bei therapieresistenten Vorhofflimmern und -flattern, zur Unterbrechung von kreisenden Erregungen und zur Behandlung schwerer ventrikulärer Rhythmusstörungen Pharmakokinetik: sehr schlecht wasserlöslich; zu 96% an Plasmaeiweiße gebunden; trotz der hohen Plasmaeiweißbindung scheinbares Verteilungsvolumen von 66 l/kg; Eliminationshalbwertzeit liegt im Bereich von 30-60 Tagen; Pharmakon wird im extrem Ausmaß im Gewebe gebunden; wird außerdem in sauren Kompartimenten der Zelle (Endosomen, Lysosomen) angereichert und komplexiert hier mit polaren Lipiden --> kann nicht mehr von lysosomalen Enzymen abgebaut werden; in der unprotonierten Form kann es sich ins Fettgewebe einlagern Dosierung: am Beginn der Behandlung müssen höhere Dosen gegeben werden (etwa eine Woche lang bis max. 1000 mg/d), dann die notwendige Erhaltungsdosis von 200 mg/d, evtl. noch weniger Nebenwirkungen: häufige und ungewöhnliche Nebenwirkungen, die sich besonders nach langanhaltender Anwendung bemerkbar machen; daher nur Anwendung, wenn andere Therapieversuche erfolglos geblieben sind; die Amidoron-Phosphol-Lipid-Komplexe akkumulieren und führen zu einer Pharmakon-induzierten Phospholipidose mit Niederschlägen in der Kornea, die das Sehvermögen beeinträchtigen; auch in anderen Gewebe Speicherung von polaren Lipiden, so in Leber und Lunge (Lungen- und Leberfibrose); periphere Neuropathie; Haut reagiert mit Photosensibilisierung und einer blau-grauen Pigmentierung; aus dem Amidoron-Molekül wird im Körper Jod freigesetzt, das zu einer Störung der Schilddrüsenfunktion führen kann (sowohl Hypo- als auch Hyperthyreose) Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz, Sinus-Bradykardie, partieller AV-Block

kationisch-amphiphiles Antiarrhythmikum Gruppe III Kalium-Kanal blockierend Racemat: l-Enantiomer ist nicht selektiver β-Blocker, während das d-Enantiomer antiarrhythmische Eigenschaften besitzt --> Wirkung hängt von beiden Enantiomeren ab Anwendung: supraventrikuläre Arrhythmien, da es die Repolarisation verzögert Nebenwirkungen: beruhen z.T. auf β-Blockade; d-Soltalol verzögert die Repolarisation und kann zu ventrikulärer Tachykardie vom "Torsades de pointes" Typ Anlass geben verglichen mit Amiodaron ist Toxizität erheblich geringer