3) Parenterale Verabreichung – Was passiert im Körper?
• Die Resorption nach Verabreichung erfolgt durch einfache Diffusion (sc. oder im.). Ihre Geschwindigkeit hängt ab von: Löslichkeit des Pharmakons und Oberfläche der resorbierenden Kapillaren.• Relativ große, wässrige Kanäle (f = 3 µM) in der Endothelwand erlauben die Diffusion von Molekülen unabhängig von ihrer Lipidlöslichkeit. zB intramuskuläre Injektion von Insulin.• Größere Moleküle wie z B. Proteine erreichen die Blutbahn indirekt über die Lymphwege. Makromoleküle kommen jedoch nicht durch. Pharmaka gehen in die Lunge, bevor sie im restlichen Organismus verteilt werden. Hier werden besonders schwache Basen, die beim pH des Organismus in nichtionisierter Form vorliegen, vorübergehend in Lipid-reichen Zellarealen gespeichert. Die Lungen dienen auch als Filter für feste Teilchen, die intravenös verabreicht wurden und ermöglichen die Ausscheidung flüchtigerSubstanzen wie z.B. der Inhalationsnarkotika.
Die Resorption kann aber bei i.m. und s.c beschleunigt werden: durch ?
A) Massage,B) Erwärmung,C) Hyaluronidase: = Enzym, das die Hyaluronsäure (= Mucopolysaccharidsäure), die einwesentlicher Bestandteil der Bindegewebskittsubstanz ist, spaltet diese, dadurch gibt es erhöhteDiffusion.
3a) Resorption bei subcutaner Verabreichung
Die Resorption kann dabei eventuell langsamer erfolgen als bei intramuskulärer Gabe, weil die Durchblutung im subcutanen Gewebe niedriger ist als im Muskel. Pharmaka in wässriger Lösung werden rasch resorbiert, sogar solche mit höherer Molekülmasse, wie Insulin. Vorteile:Subcutane Injektionen kann auch vom geschulten Patienten selbst vorgenommen werden (z.B. Insulin-Behandlung beim Diabetiker oder die Sumatriptan-Injektion beim Migräneanfall. Die Methode eignet sich besonders dann, wenn tägliche Injektionen über lange Zeit oder sogar lebenslänglich erforderlich sind. Nachteile:Substanzen mit lokaler Reizung können nicht subcutan gegeben werden, da es sonst zu lokalen Reizungen, zum Auftreten von sterilen Abszessen (wie .B. bei herzwirksamen Glykosiden), zum Angioneurotisches Ödem, =Quincke Ödem, Allergische Hautausschläge, nach Gabe von Chinin, usw. kommen kann. Nicht für große Volumina geeignet
3b) Intramuskuläre Verabreichung
Oft werden AM tief in die Muskeln injiziert. Auch lipidunlösliche, hydrophile Substanzen können vielfach schnell transkapillär diffundieren, da bei einem Teil der Kapillaren die Resorption durch ein Porenendothel erleichtert ist. Daß dies von der Aktivität der Muskulatur abhängig ist, zeigt folgendes Beispiel: Jogger, die sich Insulin in die Oberschenkelmuskulatur injizieren, können einen rasanten Abfall des Blutzuckers erfahren, die bei Injektion in den Oberarm oder in dieBauchwand nicht auftritt. Man kann aber auch in Öl gelöste oder suspendierte Arzneimittel verabreichen! Dies führt zu einer langsamen, gleichmäßigen Resorption. Darüberhinaus gibt es eine Reihe anderer Möglichkeiten wie z B die Suspension schwer löslicher Verbindungen inWasser. Ein Beispiel dafür ist Procainpenicillin (=Depotpräparat).• Vorteile:Die i.m. Gabe kann manchmal eingesetzt werden, wenn Substanzen wegen ihrerlokalen Reizwirkung nicht gegeben werden können.Es können moderate Volumina gegeben werden• Nachteile:Keine stark reizenden Substanzen
3c) Intravenöse Injektion:
Regeln, die zu beachten sind: Intravenös darf man Pharmaka nur dann verabreichen, wenn die entsprechenden Präparate dafür vorgesehen sind. CAVE:Keine: Ölige LösungenKeine: DepotpräparateKeine: Substanzen, die Blutbestandteile fällen oder zu Hämolyseführen können, dürfen keinesfalls i.v. verabreicht werden. Vorteile:• Die Wirkung tritt meist mit minimaler Latenz ein. Für Notfall interessant! Die erwünschte Konzentration des Pharmakons im Blut kann mit der größtmöglichen Genauigkeit erreicht werden und bei Bedarf über längere Zeit aufrechterhalten bleiben. Weiters kann die Dosis dem Bedarf angepasst werden, z.B. i.v. Narkose (Thiopental, Ketamin, Benzodiazepine). Die Zufuhr kann beim Auftreten unerwünschter Wirkungen oder von Überdosierungserscheinungen oder auch beim Eintritt der erwünschten Wirkung abgebrochen werden. Große Volumina können gegeben werden! Beispiel für das Abbrechen bei Eintritt der erwünschten Wirkung: Antiarrhythmikum gegen Herzrhythmusstörungen (z.B. Tachycardie). Wenn wieder der normale Rhythmus erreicht ist, dann sofort➨ Abbruch der Behandlung➨ nur die benötigte Menge wird gegeben! • Nachteile:Ein i.v. verabreichtes Pharmakon ist nicht mehr rückholbar. (Nach oraler Verabreichung z.B. Magenspülung möglich; nach subcutaner Verabreichung Abbinden um Resorption zu verzögern.) Bei zu rascher i.v. Injektion können Konzentrationen bis zum 100 fachen oder mehr der gewünschten Konzentration im Blut auftreten und dementsprechend Zwischenfälle auslösen. Bsp) i.v. Verabreichung eines Narkosemittels (Thiopental-Barbiturate haben bei schneller Gabe eine negativ inotrope Wirkung) Treten nach Verabreichung eines Pharmakons anaphylaktiscbe Erscheinungen auf, so sind sie nach i.v. Gabe meist besonders bedrohlich. Wahrscheinlich wegen der plötzlichen, massiven Antigen-Antikörper-Reaktion. Langsame Injektion, nur wässrige Injektionen möglichCAVE!Substanzen, die wegen ihrer starken lokalen Reizwirkungen weder subcutan noch i.m. injiziert werden können, können langsam i.v. gegeben werden, weil bei langsamer i.v. Injektion der ASt durch das Blut stark verdünnt wird. Bsp) Verabreichung bestimmter Zytostatika mit starker Reizwirkung (z.B.:Vinblastin)
3d) Intraarterielle Injektion
Sie wird nur selten angewendet. Bsp) Intraarterielle Injektion eines geeignetenRöntgenkontrastmittel zur Angiographie: (in Öl als AngiographinR-Ampullen)
3e) Intrathekale Injektion
Die Blut-Hirn-Schranke und die Liquor cerebrospinalis-Hirnschranke verhindern oder erschweren oft den Zugang von Pharmaka in das ZNS. Wenn lokale oder rasche Wirkungen von ASt auf die Meningen oder auf das ZNS erwünscht sind - wie z.B. bei akuten Infektionen des ZNS oder bei der lumbalen Anästhesie, so werden manchmal Pharmaka direkt in den spinalen Subarachnoidalraum (Hirnhautraum) injiziert. Auch Analgetika vom Wirkungstyp des Morphins werden manchmal auf diesem Wege zur Schmerzstillung verabreicht.
4) Verabreichung auf Haut und Schleimhäute
Die meisten Ast. können die Haut schlecht durchdringen, weil sie keine ausreichende Lipidlöslichkeit aufweisen Andererseits hat die percutane Resorption von gut lipidlöslichen Stoffen - wie z.B. CCl4 - und anderen Lösungsmitteln oder von Alkylphosphaten von Nikotin - bei Kontakt mit der Haut zu schweren bis zu tödlichen Vergiftungen geführt Bsp.: Florist: Nikotinlösung 40%ig war auf dem Sessel, 2. Vergiftung durch Nikotin-getränkte Kleidung)Dabei können die Vergiftungserscheinungen unter Umständen erst nach einer Latenz von z.B. mehreren Stunden auftreten - wie das z.B. bei Alkylphosphaten der Fall ist. Die Barriere für die Resorption liegt vor allem im Stratum granulosum und im Stratum spinosum der Epidermis.
5) Transcutane Applikation
Bei lipophilen Ast. mit geringer Molekulargröße ist die Zufuhr über die Hautmöglich. Diese Zufuhr vermeidet ein Abfangen in der Leber z B bei Estradiol (=Östrogen) oder Glyceryltrinitrat (=Nitroglyzerin). Auch Nikotin zurRaucherentwöhnung und Scopolamin gegen Reisekrankheit stehen alstransdermale therapeutische Systeme zur Verfügung. Clonidin (= Mittel gegen Hochdruck, Antihypertensivum) und Fentanyl (= einAnalgeticum vom Wirkungstyp des Morphins), sowie Androgene sind weitereBeispieleVorteile:kontinuierliche ASt.-Abgabe durch einen oder durch mehrere TageMöglichkeit, die Zufuhr rasch zu unterbrechen, sollten unerwünschteWirkungen dies erfordern.
Bei der Verwendung von Generika muß gewährleistet sein
daß deren Bioverfügbarkeit zurBioverfügbarkeit der Erstanbieter bzw. der Standardpräparate äquivalent ist. Invergleichenden Bioverfügbarkeitsstudien. wird die Bioäquivalenz bestimmt, d. h. innerhalbeiner vorgegebenen Schwankungsbreite (z. B. 80—125%) müssen die Cmax und AUCWerte von Testpräparat (Generikum) und Referenz-(Standard-) Präparat übereinstimmen. Fürdie tmax-Werte muß die Zeitdifferenz innerhalb bestimmter Grenzen liegen.
Bioverfügbarkeit erhöhung bei...
erhebliche interindividuelle Unterschiede der BV möglichbei Alten (reduzierte Leberaktivität)bei Lebererkrankungen (Zirrhose !)bei Einnahme mit Mahlzeitendurch Hemmstoffe von CYP und P-gp (Bsp.: Grapefruitsaft)
Verteilung von wasser im Organismus
• Extrazellulärflüssigkeit: 21% des KGW, 14 Liter– Interstitialflüssigkeit, 10 Liter– Plasmawasser, 4 Liter• Gesamtkörperwasser: 60% des KGW, 42 Liter– Intrazellulärflüssigkeit, 28 Liter– Transzelluläre Flüssigkeit (zB Liquor, Kammerwasserdes Auges, etc. )
Verteilungsmuster eines freien AST in den einzelnen Kompartimenten:
• Der Bindung innerhalb der Kompartimente. Störungen durch Fettleibigkeit, Proteinbindungen.• Der Verteilung auf Grund der pH-Werte im Kompartiment• Der Verteilung auf Grund der Proteinbindung• Dem Fett-Wasser-Verteilungskoeffizient. Je höher dieser Koeff,desto schneller geht ein AST durch die Membranen hindurch. (sieheBeispiel von Thiopental (pKa 7.45, part Koeff 580) für die Einleitungeiner Narkose und Phenobarbital (pKa 7.20, part Koeff 3) für dieBehandlung der Epilepsie
Verteilungsvolumen
1. Lipidlösliche Pharmaka: (hohes Verteilungsvolumen) dringen auch ins Hirn ein undpassieren auch die Plazenta.2. Spezielle Situation des NSAIDs Diclofenac:Niedriges Verteilungsvolumen von 0,17 l/kg KGW, hohe Proteinbindung.Trotzdem verteilt es sich im ganzen Körper und dringt auch in das ZNS ein. In diesemFall ergeben die Berechnungen einen sehr niedrigen Wert für das apparenteVerteilungsvolumen bedingt durch die sehr hohe Plasmaproteinbindung. Das Verteilungsvolumen ist gering: wenn die Konzentration im Plasma bestimmt wirdund der Stoff zum Großteil an Plasmaproteine gebunden ist. (Beispiel ist dasPhenylbutazon)Das Verteilungsvolumen ist viel größer als der tatsächliche Wert: wenn dieSpeicherung ausserhalb der Blutbahn dem Plasma so viel an ASt. entzieht, dass diePlasmakonzentration gering erscheint (Beispiel Chloroquin, das hauptsächlich in derLeber gespeichert wird)
Die Elimination eines Pharmakons bzw. dessen Metaboliten
kann sich aus folgenden Vorgängen zusammensetzen
1. Speicherung des ASt. (zB Leber, Retikuloendotheliales System, Leishmaniose-Therapie, Schwermetalle – Knochen – z.B. Bleivergiftung: HWZ 25 bis 30 Jahre, als Bleiphosphat imKnochen gespeichert, bei Freisetzung kommt es zu einer erythrocytären Anämie)2. Biotransformation des ASt. – wird später gebracht3. Exkretion des ASt. (Niere; Galle-Darm; Lunge; Milchdrüßen, Schweissdrüßen), z.B. Aminoglykoside sind in einer Konzentration in der Muttermilch, die ein Risiko für das gestillteKind darstellen (Folge: Innenohrschädigung)
Niere fakten
• Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan.• Es werden ca. 130 ml Plasmawasser/min durch die Glomerulusmembran filtriert. (190 l/Tag). Davon werden ca. 1500 ml als Harn ausgeschieden, der Rest wird in Nierenkanälchen rückresorbiert.• Ungehinderte Passage: 7000 D• Passage nach oben abnehmend: 7000 - 70 000 D• Keine Passage: > 70 000 D
Niere: Transportmechanismen
1. Na/H+ - Austauscher2. Na/K/2ClCotransporter3. Na/Cl - Cotransporter4. Na-Einstrom durch NaKanäle. Natrium wird durch ein Na/K-ATPase in das Interstitium gepumpt
Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate
• Die glomeruläre Filtrationsrate wird über die Creatinin-Clearance ermittelt. Creatinin ist das inerte Abbauprodukt des Creatininmetabolismus und kommt aus der Muskelmasse. Solange die Muskelmasse konstant bleibt, bliebt auch die Creatininkonzentration im Plasma konstant.• Creatinin wird haupsächlich durch die Niere ausgeschieden, (Mechanismus der Ausscheidung = Glomeruläre Filtration) und wird im Tubulus nicht reabsorbiert. Eignet es sich sehr gut für die Bestimmung der GFR, man benötigt keine IV Infusion einer Substanz, wie dem Inulin.• Man mißt die 24 h Clearance. (Blutproben, 24 H Harn).
Niere: Mögliche zelluläre Transportmechanismen
•Transzellulärer Transport•Parazellulärer Transport: Dieser erfolgt mittels einfacher Diffusion über Epithelzellmembranen oder löchrige „tight junctions“. Der Transport ist in beiden Richtungen möglich. Der Transport gehorcht dem Konzentrationsgradienten, bis sich ein Gleichgewicht einstellt. •Reabsorption: Bewegung von Substanzen vom renalen tubulären Lumen hin zu den peritubulären Kapillaren•Sekretion: Bewegung von Substanzen von den peritubulären Kapillaren hin zum tubulären Lumen
Alkalischer Harn durch.....
Gabe von: Natriumhydrogencarbonat
Saurer Harn durch....
Ammoniumchlorid, Lactat
Ausscheidung von Pharmaka und Metaboliten über aktive
Sekretion
Pharmaka und deren Metabolite werden durch aktive tubuläre Sekretion ins Lumen der Nierentubuli sezerniert und dann ausgeschieden.2 Transportsysteme:Transport von organischen SäurenTransport von Basen Der AKTIVE Transport erfolgt nach beiden Seiten (bei Austauscher), das heißt, sowohl als aktive Sekretion, als auch als aktive Rückresorption
Transport organischer Anionen
Basolateral: Na-abhängiger (Co-Transport von a-Ketoglutarat und Na, anschliessendAustausch von a-Ketoglutarat gegen organische Anionen durch den „organic anion transporter OAT1) und den Naunabhängigen AnionentransporterLuminal: Efflux der organ. Säuren über OATP1 und OAT4 oder ABC-Transporter (=ATP-binding cassette, zB. PGlykoprotein-Transporter)
Transport organischer Kationen
Basolateral: Organic cation Transporter, OCT1, erfolgt membranpotentialabhängig.Luminal: Mindestens 2 organische KationenProtonen-Austauscher. Zusätzlich der ABCTransporter MDR1 (=Multidrug resistence)- relevant zB bei therapieresistenten Tumoren)
Probenecid (HEMMER der tubulären Sekretion von Penicillin).
• Hat sehr hohe Affinität zum Penicillin-Carrier, wird trotzdem rasch in Tubuli sezeniert, dann durch passive Diffusion wieder rückresorbiert.• Es kommt dann zu einer neuerlichen Hemmung des Penicillintransportes.• In hohen Dosen führt es zu einer kompletten Hemmung des sekretorischen Penicillintransportes. Das Resultat ist, dass die Elimination von Penicillin wesentlich verzögert wird.• Die Gesamtbilanz der Penizillinausscheidung ergibt, dass die Elimination nicht komplett blockiert wird, da ein Teil des Penicillins auch durch glomeruläre Filtration in die Nierentubuli gelangt. (20%)
Probenecid als URIKOSURIKUM
Probenecid greift in die Elimination der Harnsäure ein: Harnsäure gelangt durch glomeruläreFiltration in den Primärharn, wird dann aber zum Großteil tubulär wieder rückresorbiert bzw. auch aktiv tubulär sezerniert. (Nierenschema). Kleine Gaben an Probenecid hemmen die tubuläre Sekretion von Harnsäure und verringern so deren Ausscheidung, therapeutische Dosen von Probenecid hemmen die Rückresorption von Harnsäure im proximalen Tubulus und bewirken eine starke Ausscheidung der Harnsäure.Der Grund dafür ist, dass das System, welches für den Rücktransport verantwortlich ist, eine deutlich höhere Kapazität als jenes für die Sekretion hat; die Hemmung beider Mechanismen ergibt eine deutlich gesteigerte Ausscheidung von Harnsäure. Gleiches gilt auch für andere Urikosurika, wie zum Beispiel:SULFINPYRAZON, BENZBROMARONHemmung der Harnsäure-Sekretion dr.: BENZOTHIAZIDE, FUROSEMID, ETHACYNSÄURE,Auslösen eines Gichtanfalls
Situation der renalen Ausscheidung bei Neugeborenen und Frühgeburten
• Ausscheidungsmechanismen noch nicht vollständig entwickelt.• Das Verhältnis der Nierendurchblutung zum Gesamtkörperwasser ist niedriger als beim Erwachsenen, Halbwertszeit für Inulin (glomeruläre Filtration) im Durchschnitt bei Neugeborenen drei bis viermal so lang.• Bei PAH ist die Halbwertszeit etwa 4x so lang wie beim Erwachsenen.• Wichtig bei Gabe von Gentamicin (nephrotoxisch): HWZ beim Erwachsenen 3 h, (Baby 6 h, Frühgeburt: 18 h).
Situation der renalen Ausscheidung bei Nierenkranken
Die Anzahl der funktionierenden Nephren ist reduziert. Linear damit sinkt auch die Eliminationsgeschwindigkeit ab. Die tägliche Erhaltungsdosis ist entsprechend der Kreatininclearance zu reduzieren.Dies gilt fast für alle: Antibiotika, Chemotherapeutika,Cytostatika, H2-Rezeptorenblocker,ß-Adrenozeptorenblocker, Antiarrhythmika,Diuretika
Korrigierte Erhaltungsdosis
1. Ablesen des Q0-Wertes aus vorhandenen Tabellen, auf der Ordinate auftragen.Von dort wird eine Gerade in die rechte obere Ecke des Diagramms gezogen2. Vom Creatinin-clearance-Wert ausgehend wird die Senkrechte gezogen.3. Man erhält Q’, wenn man vom Schnittpunkt der beiden Geraden horizontal zur linken Ordinategeht
Extrakorporale Dialyse
Diese wird heutzutage in großem Umfang eingesetzt, um Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz am Leben zu erhalten. Dies bis zum Zeitpunkt einer Nierentransplantation. Auch bei diversen Vergiftungen kann man die Dialyse einsetzen, um die Gifte aus dem Körper zu entfernen. Prinzip der Dialyse: Man läßt das Blut des Patienten über Membranen fließen, die für Wasser und für gelöste, kleine Moleküle permeabel sind. Die Membranen werden auf der anderen Seite von einer wässrigen Lösung umspült, die die gleiche Ionenzusammensetzung wie das Plasmawasser besitzt. ENDOTOXINE! Man ersetzt durch einfache Diffusion den Prozess der glomerulären Filtration. Durch häufigen Wechsel des Dialysates kann die Elimination des betreffenden Pharmakons beschleunigt werden. Die Kapazität des Verfahrens hängt von• der Oberfläche der Membranen• von der Porengröße,• und der hydrostatischen Druckdifferenz 46 Effektvoll ausgeschieden werden Substanzen, die normalerweise zum größten Teil in die Tubuli rückdiffundieren (zu berücksichtigen bei der chronischen Therapie mit Pharmaka, die rückdiffundieren können). • Bei Pharmaka, die effektvoll eliminiert werde, muss am Ende der Dialyse eine Ersatzdosis gegeben werden. Damit wird der Blutspiegel wieder auf therapeutisches Niveau angehoben. • Endogene aromatische Säuren akkumulieren bei urämischen Patienten. Diese werden sehr effektvoll ausgeschieden, Vorsicht ist geboten, da diese Säuren mit Pharmaka um die Proteinbindungsstellen konkurrieren. Nach Elimination dieser Moleküle werden Pharmaka wieder vermehrt an die Plasmaproteine gebunden – auf diese Weise nimmt die therapeutische Wirksamkeit ab, denn ein Pharmakon ist nur in seiner freien Form mobil und wirksam.
Einsatz der Dialyse bei Vergiftungen mit Arzneimitteln
Grenzen sind durch die Proteinbindung von Pharmaka gesetzt. freies Pharmakon : Die Geschwindigkeit der Elimination des Arzneimittels aus dem Blut ist abhängig vom Konzentrationsgradienten des freien Pharmakon in der Dialyseeinheit.• Schlecht anwendbar bei:Ein Arzneistoff, der in hoher Konzentration an Plasmaproteine gebunden ist, ist nur langsam eliminierbar. Das gilt auch für Substanzen, die in den Geweben gespeichert sind, wie das Chloroquin in der Leber.• Elimination durch Biotransformation:In diesem Fall bringt eine Dialyse nichts. Es kommt zu keiner weiteren Steigerung der Ausscheidung.• Gut anwendbar bei:Salicylaten, Bromiden, wenig biotransformierten Barbituraten (wenn eine schwere Vergiftung vorliegt), Ethanol oder Methanolvergiftungen
Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt
Arzneistoffe können entweder passiv durch Diffusion oder durch Transportproteine vomSLC-Typ (=Solute Carrier Familie) aus dem Darm oder Blut in die Enterozyten desGastrointestinaltrakts aufgenommen werden. Dort können sie durch CYP3A4 und/oder PhaseII-Enzyme metabolisiert werden. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass ein in die Enterozyten aufgenommener Wirkstoff oder sein Metabolit durch ABC-Transporter (z.B. P-GP, MRP2 oder BCRP) in das Darmlumen transportiert und mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Eine Kombination von Biotransformationsreaktionen und Transportvorgängen bewirkt, dass nur ein Teil einer applizierten Dosis in die Pfortader übertritt und damit systemisch verfügbar wird.
Ausscheidung durch Leber und Galle
• Nach der Resorption durch die Darmwand gelangen Pharmaka mit dem Pfortaderblut in die Leber• Die Biotransformation in der Leber führt dazu, daß nur ein geringer Teil einer verabreichten Dosis eines Pharmakons die syst. Blutzirkulation erreicht. z.B. Lidocain, daher Gabe i.v.• Die hepatische Clearance ist sättigbar: niedrige Dosen von PROPRANOLOL werden zur Gänze abgebaut, bei höheren Dosen kommt es aber zu einem linearen Anstieg der systemischen Konzentration.• Pharmaka mit hoher Extraktionsrate. Die Elimination wird dabei in 1. Linie vom Blutfluß durch das Organ abhängig sein. • Blutseitig (basolateral) spielen hepatische Aufnahmetransporter, die wiederum zur SLCFamilie gehören, eine wesentliche Rolle. Zu diesen Transportern gehören u. a. organische Anionentransporter (OATP) und Kationentransporter (OCT). • Am besten untersucht: Aufnahme von Arzneistoffen durch den organischen Anionentransporter OATPlBl. Genetische Varianten oder gleichzeitig gegebene Hemmstoffe dieses Proteins (z.B. Clarithromycin, Gemfibrozil) können die hepatische Aufnahme von Substraten in die Hepatozyten deutlich reduzieren und damit deren Metabolisierung hemmen. Im Fall der Statine (z. ß. Simvastatin), die alle OATP I BlSubstrate sind, ist es besonders ungünstig, da Hepatozyten den Wirkort darstellen. Wird OATP I Bl gehemmt, erreichen Statine in höheren Konzentrationen die systemische Zirkulation und führen dort - bei verringerter Wirksamkeit - vermehrt zu Nebenwirkungen (z.B. Myopathie, Rhabdomyolyse). • Phase-I- und -Metaboliten werden durch kanalikulär vorkommende Effluxtransporter, die der ABC-Familie angehören, in die Galle transportiert (o Abb. 1.23). Hierbei sind P-GP (ABCBI) und MRP2 (ABCC2) besonders wichtig. Störungen führen zu Akkumulation in den Hepatozyten und Leberschädigung.
Molekülgröße und Elimination
• Für die Ausscheidung entscheidend sind, die Polarität und das Molekulargewicht: die polare Gruppe kann entweder Teil des Pharmakons sein oder durch die Biotransformation erworben werden.• Subst. mit niedrigem MG (200 — 400) werden durch die Nierentubuli eliminiert. Durch dieGalle (biliär) werden Subst. mit höherem MG (ab 500) eliminiert.
Enterohepatischer Kreislauf
• Biliär ausgeschieden Substanzen werden aus dem Darm rückresorbiert.• Verweilzeit bei Pharmaka, die diesem Kreislauf unterliegen:• Bis Pharmakon durch Biotransformation unwirksam gemacht wurde• Bis Pharmakon über die Niere ausgeschieden wurde• „kostbare“ Substanzen werden zurückgehalten. (Gallensäuren, Vit. D3, Vit. B12, Pyridoxin, Folsäure, Estrogene). Lange Wirkdauer von Pharmaka kann darauf zurückzuführen sein (Digitoxin).• Anionenaustauscher (Cholestyramin) kann die HWZ des Digitoxin auf dieHälfte herabsetzen. (von 11 auf 6 Tage).
Biotransformation von Arzneistoffen und Fremdstoffen
PHASE 1: OxidationReduktionHydrolyse PHASE 2 Konjugation mit:GlucuronsäureSulfatAcetatGlutation
Pharmaka sind Fremdstoffe (Xenobiotika) also...
Ø Stoffe, die nicht wie die Nährstoffe dem Aufbau und der Energiegewinnung dienen Ø Fremdstoff ≠ Chemikalie ➪ zu den Fremdstoffen gehören auch NaturstoffeØ Lipophile Eigenschaften begünstigen die Aufnahme in den KörperØ Hydrophile Eigenschaften sind wichtig für die AusscheidungØ Lipophile Stoffe müssen durch Metabolismus hydrophiler gemacht werdenØ Phase-I-MetabolismusØ Einführung oder Freilegung funktioneller GruppenØ Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und HydratisierungØ Phase-II-MetabolismusØ Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen endogenen StoffenØ Glukuronsäure, Sulfat, Glutathion, Acetat (aber auch Methylierung ➪ Steigerung der Lipophilie)Ø Metabolismus ≠ EntgiftungØ Metaboliten können pharmakologisch aktiv seinØ Metaboliten können toxisch wirken Viele Fremdstoffe werden durch Metabolismusschneller oder überhaupt erst ausscheidungsfähiggemacht
Biotransformation: Phase 1 Reaktionen
• Bei dieser Art von Reaktion werden lipophile Moleküle in mehr polare Moleküle umgewandelt (Verbesserte Ausscheidung). Dies erfolgt durch Einführung einer polareren Gruppe oder durch Freilegung einer polaren Gruppe. (zB Hydroxyl, Amino). Dabei kann die pharmakologische Wirkung entweder:• Verloren• Beibehalten• Verstärkt• Verändert werden
Biotransformation: Phase 2-Reaktionen
• Arzneistoff wird mit endogenem Substrat konjugiert.• Dieser Vorgang kann auch manchmal direkt eingenommen werden, wenn schon funktionelle Gruppen, wie für Phase1 notwendig, am Molekül vorhanden sind.• Hochmolekulare Konjugate werden auf diese Weise über die Galle ausgeschieden. Danach oft im Darm durch die Mikroflora wieder gespalten. Dadurch kommt die Ausgangssubstanz wieder in den systemischen Kreislauf. (Spareffekt, verzögerte Elimination.)
Cytochrom P450 Metabolismus
Bis heute wurden 17 CYP-Familien mit ca. 50 Isoenzymen immenschlichen Genom charakterisiert Klassifizierung: CYP 3 (Familie) A(Subfamilie) 4(Isoenzyme) 15 A-B(Allele) Aus der Superfamilie aller Cytochrome wurden die folgenden Familien beimMenschen gefunden:CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51Funktionen:CYP 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A Metabolismus von XenobiotikaCYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 SteroidmetabolismusCYP 2J2, 4, 5, 8A1 Metabolismus von FettsäurenCYP 24 (Vitamin D), 26 (Retinsäure), 27B1 (Vitamin D), ...
Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten
CYP 3A4, gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9
Weitere Phase-I-Enzyme
Ø Alkoholdehydrogenase (ADH)Ø Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären EthanolabbauØ Aldehyddehydrogenase (ALDH)Ø ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zuEssigsäureØ Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) ➪ Flushsyndrom (Palpitationen,Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit,Erbrechen)Ø Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion)Ø Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse)Ø Diaminoxidasen (z.B. Histamin)Ø Flavinmonooxygenasen (FMO)Ø5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin)ØBildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka, z.B. Imipramin, Phenothiazine,EphedrinØ Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a
Polymorphismus der N-Acetyltransferasen (NAT)
Andere Substanzen, die ebenfalls in der Leber N-acetyliert werden, z.B. p-Aminobenzoesäure und pAminosalicylsäure, zeigten diesen Polymorphismus nicht. Man nannte dieses Enzym NAT1 oder monomorphe NAT; die polymorphe NAT wird NAT2 genannt. 1989 Grant et al.: 2 Isoenzyme in Humanleber charakterisiert, die auf 2 separaten Genenkodiert sind.1993 Vatsis und Weber: Auch die NAT1 ist polymorph Geographische Unterschiede bei der NAT2:Der Anteil langsamer Acetylierer beträgt bei Arabern 80-90%, bei Europäern und Nordamerikanern 40-70%, bei Asiaten 10-20% und bei Eskimos in Kanada nur 5%.
Methylierung
• Methylierung (an Position O, N und Position S)• Position O: Biotransformation von Adrenalin (Metanephrin) und Noradrenalin (Normetanephrin) durch Katechol-O-Methyltransferase• Position N: N-methyltransferase: bei der Umwandlung von Noradrenalin in Adrenalin• Position S: Thiomethyltransferase-Enzym (membranständig) aliphat. Sulfhydrylgruppen, wie Captopril, Penicillamin, die cytosolische Thiopurinmethyltransferase für Methylierung aromatischer und heterocyclische SH-Gruppen (Azathioprin, Mercaptopurin, Thioguanin). Pancytopenien! Mutation bei 0,3%
Faktoren, die die Biotransformation beeinflussen
• Allgemeiner Art:– Physiologische Faktoren– Genetische Faktoren– Umweltfaktoren• Spezieller Art:– Genetischer Polymorphismus– Interaktion mit anderen Pharmaka– Umweltgifte, Chemikalien– Erkrankungen, Allgemeinzustand, Alter
Wechselwirkungen am Cytochrom P450 Enzymsystem
• Wichtigste CYP-Isoenzyme sind CYP 3A4 (metabolisiert ca. 50% der durch Metabolismuseliminierten Pharmaka) und CYP 2D6 (ca. 25%)• Wechselwirkungen möglich durch Enzym-Hemmung (èmeist "Wirkungsverstärkung") Enzym-Induktion (è meist "Wirkungsverlust")• Rauchen, Nahrung (Alkohol, Grapefruitsaft !) oder "harmlose" pflanzliche Mittel (Johanniskraut)berücksichtigen !
Enzyminduktion Einteilung der Induktoren nach:
• Autoinduktion (zB Carbamazepin, Rifampicin)• Substanz induziert Enzyme zur Biotransformation von anderen Stoffen (Barbiturate)• Substanz induziert Enzyme zur eigenen Biotransformation und zur Biotransformation von anderen Stoffen (Phenytoin - Vitamin D Metabolismus, Phenobarbital - Dicoumarol)• Substanz induziert Biotransformation zur Bildung einer reaktiven Species
