Hyperlipopreinämie

Hemmstoff der Gallensäure-Resorption Anionen-Austauscherharz wird enteral nicht resorbiert, aber in der Lage Gallensäuren zu binden --> Rückresorption der Gallensäuren wird vermindert und so ihr enterohepatischer Kreislauf unterbrochen zum Ausgleich des enteralen Verlustes wird in Leber vermehrt Cholesterin zur Neusynthese von Gallensäuren verbraucht --> Zunahme der LDL-Rezeptoren-Dichte der Hepatozyten, sodass Extraktion von Cholesterin aus dem Blut ansteigt zusätzlich ist Gallensäure-abhängige Fettresorption gestört, was wiederum zur Senkung der Cholesterin-Konzentration im Blut beiträgt Bedeutun der LDL-Rezeptor-vermittelten Cholesterinextraktion aus dem Blut kommt jedoch darin zum Ausdruck, dass diese Substanzen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (vollständiger Rezeptormangel!) nicht wirksam sind Verminderung des Körpervorrats an Cholesterin wird aber häufig durch vermehrte Synthese in Leberzellen entgegengewirkt, denn Senkung der zytosolischen Cholesterin-Konz. führt auch zu Aktivierung der HMG-CoA-Reduktase bei ausreichender Dosierung kann Abnahme der LDL-Cholesterin-Konz. um ca. 20% erreicht werden; Konz. an HDL verändert sich kaum, die an VLDL kann dagegen ansteigen Nebenwirkungen: Störung der Fettresorption zieht Beeinträchtigung der Resorption fettlöslicher Vitamine nach sich --> prophylaktisch müssen Vitamine A, D und K gegeben werden; Darmstörungen wie Obstipation und Steatorrhö; auch enterale Resorption anderer Pharmka wird beeinträchtigt (Thiazid-Diuretika, Digitalis-Glykoside, orale Antikoagulantien) --> andere Arzneimittel daher 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach Substanz verabreicht langandauernde Therapie ist aufgrund der vielen subjektiven Beschwerden nicht zu befürworten

Hemmstoff der Gallensäure-Resorption Anionen-Austauscherharz wird enteral nicht resorbiert, aber in der Lage Gallensäuren zu binden --> Rückresorption der Gallensäuren wird vermindert und so ihr enterohepatischer Kreislauf unterbrochen zum Ausgleich des enteralen Verlustes wird in Leber vermehrt Cholesterin zur Neusynthese von Gallensäuren verbraucht --> Zunahme der LDL-Rezeptoren-Dichte der Hepatozyten, sodass Extraktion von Cholesterin aus dem Blut ansteigt zusätzlich ist Gallensäure-abhängige Fettresorption gestört, was wiederum zur Senkung der Cholesterin-Konzentration im Blut beiträgt Bedeutun der LDL-Rezeptor-vermittelten Cholesterinextraktion aus dem Blut kommt jedoch darin zum Ausdruck, dass diese Substanzen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (vollständiger Rezeptormangel!) nicht wirksam sind Verminderung des Körpervorrats an Cholesterin wird aber häufig durch vermehrte Synthese in Leberzellen entgegengewirkt, denn Senkung der zytosolischen Cholesterin-Konz. führt auch zu Aktivierung der HMG-CoA-Reduktase bei ausreichender Dosierung kann Abnahme der LDL-Cholesterin-Konz. um ca. 20% erreicht werden; Konz. an HDL verändert sich kaum, die an VLDL kann dagegen ansteigen Nebenwirkungen: Störung der Fettresorption zieht Beeinträchtigung der Resorption fettlöslicher Vitamine nach sich --> prophylaktisch müssen Vitamine A, D und K gegeben werden; Darmstörungen wie Obstipation und Steatorrhö; auch enterale Resorption anderer Pharmka wird beeinträchtigt (Thiazid-Diuretika, Digitalis-Glykoside, orale Antikoagulantien) --> andere Arzneimittel daher 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach Substanz verabreicht langandauernde Therapie ist aufgrund der vielen subjektiven Beschwerden nicht zu befürworten

enterale Resorption von Cholesterin durch gleichzeitige Gabe hoher Dosen von β-Sitosterin beeinträchtigt pflanzliches Cholesterin-Analogon enteral nicht resorbiert, aber interferiert mit Aufnahme von Cholesterin durch Darmepithel --> LDL-Konz. kann um ca. 10% abnehmen, während Konz. von VLDL und HDL sich kaum ändern die großen notwendigen Mengen von Sitosterin können laxierend wirken und Oberbauchbeschwerden mit Nausea auslösen dieser Therapie ist diätetische Behandlung mit cholesterinarmen Nahrungsmitteln vorzuziehen in geringeren Dosierungen ist Sitosterin als orales Therapeutikum bei Prostata-Hyperplasie im Handel außerdem noch folgende Indikation: Langzeittherapie rheumatischer Erkrankungen, insbesondere entzündliche Formen

Hemmstoffe der Cholesterin-Synthese der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Cholesterin-Synthese ist Überführung der aktivierten 3-Hydroxy-3-methyl-Glutarsäure (HMG-CoA) in Mevalonsäure (durch HMG-CoA-Reduktase katalysiert, welche im glatten endoplasmatischen Retikulum der Leber lokalisiert ist) HMG-CoA-Reduktase kann durch Substanzen, die dem Substrat strukturell ähnliche Gruppen enthalten, gehemmt werden infolge der verminderten Cholesterin-Synthese steigt die Ausstattung der Leberzellen mit LDL-Rezeptoren, so dass vermehrt LDL-Cholesterin aus Blut aufgenommen werden kann --> sowohl Elimination von LDL-Partikeln beschleunigt als auch ihre Produktion nimmt ab; Senkung kann bis zu 40% betragen HDL-Konz. steigt im Allgemeinen leicht an (um bis zu 15%), Triglycerid-Konz. fällt um bis zu 25% ab dieses günstige Therapieergebnis ist allerdings bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht zu erwarten, da bei dieser Erbkrankheit keine funktionstüchtigen LDL-Rezeptoren gebildet werden können bei den zuerst eingeführten Hemmstoffen, Lovastatin und Simvastatin, handelt es sich um Vorstufen, aus denen nach oraler Applikation in der Leber der eigentliche Wirkstoff durch Aufspaltung des Lacton-Ringes entsteht im Fall von Pravastatin und anderen neueren Substanzen liegen Pharmaka gleich in Wirkform vor, als mit geöffnetem Lacton-Ring Pharmakokinetik: genügend enteral resorbiert; das Cholesterin-Synthese-Organ, die Leber, ist Pharmakon besonders ausgesetzt --> bei Lovastatin und Simvastatin durch präsystemische Elimination über Pfortaderkreislauf erst Aktivierung und bevorzugte Hemmung der Cholesterin-Synthese in Leber, andere Geweben, wie die Stereoid-produzierenden endokrinen Organen, werden geschont; bei Fluvastatin und Pravastatin erfolgt Anreicherung in Hepatozyten durch einen aktiven Transportmechanismus, den andere Zellen nicht besitzen Anwendung: Senkung der Hypercholesterinämie --> Prävention koronarer Herzkrankheiten, Prävention von Re-Infarkten sowie zur Offenhaltung von koronaren Bypassen (Effekte können nicht nur auf Lipidsenkung im Plasma beruhen, vielmehr muss angenommen werden, dass Statine die Atherogenese in Koronararterien verlangsamen und atheromatöse Plaques stabilisieren); außerdem scheint Knochendichte bei älteren Patienten erhöht zu sein und damit die Häufigkeit von Knochenbrüchen vermindert Nebenwirkungen: gastrointestinale Störungen; Hautausschläge; Schädigungen der Leberfunktion (Transaminasen-Anstieg im Serum); Schädigung der Skelettmuskulatur; Linsentrübungen; in seltenen Fällen Verlust von Kreatininphosphokinase und multifokaler Rhamdomyolyse, die über Myoglobinämie bis zum Nierenversagen führen kann --> besonders in Kombination mit anderen Lipidsenkern beobachtet (Kombinationstherapie muss unbedingt vermieden werden!) Cerivastatin war besonders potenter Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, bei dem einige Todesfälle beobachtet wurden --> vom Markt genommen (Ursache war Rhabdomyolyse mit so starker Myoglobinämie, dass Nierenversagen auftrat) Ursache für Muskelschädigung soll in Interferenz der Statine mit Elektronentransport in der Atmungskette der Mitochondrien liegen

Senkung der VLDL- und LDL-Konzentration Clofibrat senkt VLDL- bzw. Triglycerid-Spiegel, vor allem dann, wenn dieser pathologisch erhöhte Werte zeigt Reduktion um 40% soll möglich sein LDL-Cholesterin-Konzentration kann um bis zu 10% abnehmen, die HDL-Konzentration dagegen ansteigen zugrundeliegender Wirkungsmechanismus relativ unklar Aktivität der Lipoprotein-Lipase nimmt zu, was beschleunigten Abbau von VLDL-Partikeln erklären mag es gibt Anhaltspunkte dafür, dass der Lipidstoffwechsel in der Leber verändert und die VLDL-Synthese reduziert wird --> Fibrate sollen sich an Rezeptoren für nukleäre Transkriptionsfaktoren wie den PPAR-α-Rezeptor binden und dadurch den Lipidstoffwechsel der Leberzelle beeinflussen Clofibrat ist eine Vorstufe und muss durch Hydrolyse des Esters in Wirkform überführt werden Nebenwirkungen: muskuläre Symptome wie Myalgien und Muskelschwäche --> dabei aufretende Myoglobinurie kann zu eingeschränkter Nierenfunktion führen; gehäuftes Auftreten von Gallensteinen (möglicherweise Ausdruck einer veränderten Leberfunktion und Zusammensetzung der Galleflüssigkeit); Lebervergrößerung; gastrointestinale Beschwerden; Haarausfall; Libidoverlust; bei koronaren Risikopatienten Gefahr von Thromboembolien, peripheren Durchblutungsstörungen, Angina-pectoris-Anfälle und Herzrhythmusstörungen Clofibrat verstärkt die Wirkung von oralen Antikoagulanzien Nebenwirkungen von Clofibrat so ausgeprägt, dass es nicht mehr verordnet werden sollte neuere Clofibrat-Analoga Bezafibrat, Fenofibrat und insbesondere Gemfibrozil besitzen günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis --> senken Cholesterin-Spiegel und LDL-Cholesterin stärker als Clofibrat; Nebenwirkungsprofil identisch; Verträglichkeit besser Kontraindikationen: Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Gallenblasenerkrankungen, Schwangerschaft und Stillzeit; gleichzeitige Verabreichung von Statinen erhöht die Gefahr einer Myoglobinämie Anwendung: Fibrate (speziell Gemfibrozil) sind zur Dauertherapie von Diät-resistenten, genetisch bedingten Hypertriglyercid- und Hypercholesterinämien geeignet; ständige Überwachung (Leber- und Muskelschädigung) sowie Beachtung möglicher Arzneimittel-Interferenzen ist notwendig

Senkung der VLDL- und LDL-Konzentration Reihe von Nicotinsäure-Derivaten: Inositolnicotinat, Tocopherolnicotinat, Xantinolnicotinat --> Verbindungen werden alle im Organismus rasch gespalten, sodass das gemeinsame Wirkprinzip die Nicotinsäure ist die Substanz Pyridylmethanol wird im Organismus zu Nicotinsäure umgewandelt Nicotinsäure senkt primär die Konz. der freien Fettsäuren im Blut aufgrund einer verminderten Freisetzung aus dem Fettgewebe --> Leber stehen weniger Fettsäuren zur Verfügung, was sich in Abnahme der VLDL-Konz. im Blut bemerkbar macht (um bis zu 50%) in geringem Ausmaß nimmt auch die LDL-Cholesterin-Konz. ab, die HDL-Konz. kann ansteigen Pharmakokinetik: gut einteral resorbiert; schnell renal ausgeschieden; Plasmahalbwertzeit beträgt nur eine Stunde da Nicotinsäure gefäßvilatierend wirkt, Reihe von Nebenwirkungen: Erweiterung der Hautgefäße (flush), Blutdrucksenkung mit entsprechenden Folgen für Allgemeinbefinden; Pruritus; gastrointestinale Störungen; Hyperglykämie mit verminderter Glukose-Toleranz; Gichtanfälle (Interferenz der Nicotinsäure mit aktiven Harnsäure-Sekretionsprozess) Anwendung von Nicotinsäure selbst bei genetisch bedingten Hyperlipidämien von zweifelhaftem Wert Gebrauch nur dann indiziert, wenn die anderen Schritte (Behandlung der Grundkrankheit, Diät, Therapie mit Fibraten) nicht zu ausreichenden Erfolg geführt haben