Pharmakologie (Subject) / Antidepressiva (Lesson)

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• Depression Symptome Hauptsymptome: depressive Stimmung, Interessen-/ Freudlosigkeit, Antriebsstörung/ eröhte Ermüdbarkeit Zusatzsymptome: Selbstwertgefühl ↓, übertriebene Schuldgefühle, Suizidgedanken, Konzentrationsstörung, Entscheidungsunfähigkeit, psychomotorische Unruhe/ Hemmung, Schlafstörung, Appetitverlust
• Monoamin-Mangel-Hypothese verminderte Aktivität von Serotonin (5-Hydroxytryptamin = 5-HT) oder Noradrenalin im ZNS; Dopamin unbedeutend Indizien: depressive Stimmung durch Reserpin (hemmt Speicherung von NA/ 5-HT), Methyldopa/ α-Methyltyrosin (hemmen NA-Synthese) ABER: Effekt der Antidepressiva erst nach 2-3 Wochen, obwohl Wirkstoffe sofort wirken -> Hyopthese: langsame Adaption der Zielzellen, Neuroplastizität für NA und 5-HT molekulare Ursachen der Depression und Wirkmechanismen der Antidepressiva noch nicht im Detail verstanden
• Antidepressiva: Angriffspunkte trizkylische Antidepressiva (auch tetrazyklische) -> neuronale Transporter für NA und 5-HT SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) -> neuronale Transporter für 5-HT atypische Antidepressiva -> Transporter und Rezeptoren MAO-Hemmstoffe -> Monoamin-Oxidase
• NET (NAT) und SERT NET (Norepinephrin-Transporter)/ NAT (Noradrenalin-Transporter): Natrium- und Chlorid-abhängig -> Wiederaufnahme von extrazellulärem NA aus synaptischem Spalt SERT/ 5-HTT (Serotonin-Transporter):Natrium- und Chlorid-abhängig -> Wiederaufnahme von extrazellulärem Serotonin aus synaptischem Spalt Transportzyklus: Substrat + Natrium + Chlorid in die Zelle, Kalium aus der Zelle   
• Trizyklische Antidepressiva: Eigenschaften Dibenzoazepin-Gerüst; sekundäre oder tertiäre Amine je nach Verbindung antriebssteigernd (Desipramin), -dämpfend (Amitriptylin) oder neutral (Imapramin) -> gleiche antidepressive Wirkung  NSMRI -> Nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren
• Trizyklische Antidepressiva: UAW sofortige Rezeptorblockade: - α1-Rezeptoren: orthostatische Hypotension, reflektorische Tachykardie, kardiotoxisches Risiko durch Wirkung auf Na+-Kanäle und Störungen der Erregungsleitung -> KI: Herzerkrankung - M-ACh-Rezeptoren: Mundtrockenheit, Obstipation, Sehstörungen, Tachykardie, Verwirrung  - H1 (Histamin)- Rezeptoren: Sedierung, Erschöpfung Schlafstörungen, Muskelzittern, Gewichtszunahme "manic switching" -> manische Aufregung (möglich bei jeder erfolgreichen Therapie von Depression)
• Trizyklische Antidepressiva: Pharmakokinetik/ Toxizität Metabolisierung und Ausscheidung dauert mehrere Tage; Eliminations-HWZ 1-3 Tage typische therapeutische Serum-Konzentration: 100-250ng/ml; >500ng/ml -> toxisch; >1000ng/ml -> tödlich Symptome bei Intoxikation: Muskelkrämpfe, Atemdepression, Hypotension, Sinustachykardie, Koma (ähnlich wie bei Atropin-Intoxikation)
• SSRI selektive Serotonin-Rückaufnahme Inhibitoren spezifische Hemmstoffe des neuronalen SERT  wichtige Vertreter: Citalopram, Sertalin, Fluoxetin, Paroxetin
• SSRI: Nebenwirkungen sexuelle Dysfunktion, Schlafstörungen, Gewichtsveränderungen,  selten: erhöhtes Risiko für Blutungen (Hemmung 5-HT-Aufnahme in Thrombozyten?) kardiovaskuläre und vegetative UAW im Vergleich zu Trizyklisches Antidepressiva sehr selten keine wesentlichen Wechselwirkungen mit Rezeptoren (keine ausgeprägte Sedation) Besonderheiten: größte therapeutische Breite, Missbrauch als "Glückspille"
• SSRI bei Kindern bei Kindern und Jugendlichen nur bei Fluoxetin und Sertralin Wirksamkeit nachgewiesen evtl. erhöhte Suizidalität bei Kindern und Jugendlichen mit starker Depression durch Antidepressiva
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• Trazodon Wirkstoffgruppe: Antidepressiva; Serotonin-Antagonist und Rückaufnahme-Inhibitor (SARI) Wirkort: SERT Wirkung: hemmt präsynaptisch die Wiederaufnahme von Serotonin, blockiert postsynaptisch SERT -> duales Wirkprinzip Indikation: Depression Besonderheit: wenig klassische UAW ->aber deutlich sedierende Wirkung
• Mirtazapin Wirkstoffgruppe: Antidepressiva; α2-Rezeptor-Antagonisten Wirkort: präsynaptische α2-Rezeptoren Wirkung: NA-Freisetzung ↑ Indikation: Depression Besonderheit: auch Blockade von 5-HT-R, deutlich sedierende Wikrung, nur schwache anticholinerge/ antiadrenerge Wirkungen, weniger kardiotoxisch, kaum Hypotension -> Risiko bei Überdosierung gering
• Monoaminoxidase (MAO) wichtig für den Abbau von Katecholaminen, Serotonin und Histamin Flavinenzym der äußeren Mitochondrienmembran; besonders in ZNS, Darm und Leber exprimiert 2 Isoformen: MAO-A -> bevorzugt 5-HT als Substrat; MAO-B
• Tranylcypromin Wirkstoffgruppe: nicht-selektiver irreversibler MAO-Hemmer Wirkort: MAO Wirkung: Anstieg von 5-HT und Katecholaminen im Zytosol, stärkere WirKung von Amphetamin, starke Antriebssteigerung (keine Sedation) Indikation: Depression   Wechselwirkung: Kombination mit SSRI -> Serotonin-Syndrom; tyraminhaltige Nahrung (z.B. Käse)/ Sympathomimetika -> hypertensive Krise ("Käsereaktion")
• weitere Anwendungen von Antidepressiva ADHS (Nutzen von SSRI unklar) schwere Angst-/ Panik-/ Zwangsstörungen Schmerzsyndrome Stressinkontinenz
• Antidepressiva: Nutzen alle Antidepressiva gut wirksam Problem: Beurteilung der Effektivität der Behandlung mit Psychopharmaka -> 25-33% sprechen genauso gut auf Placebo an -> bei leichten Depression Alternativen erwägen verringern in Akutbehandlung nicht das Risiko für Suizidversuche bei Suizidalität zusäztliche Maßnahmen erforderlich: Psychotherapie (ggf. stationäre Behandlung), vorübergehend Benzodiazipine  längerfristig Kombination mit Lithiumsalzen zur Reduktion des Suizidrisikos SSRI am häufigsten verschrieben -> weniger NW und sicherer Johanniskraut ohne klaren Wirkungsnachweis, aber potentiell schwere WW
• Serotonin-Reaktion ausgelöst durch MAO-Hemmer in Kombination mit Serotonin-erhöhenden Substanzen, SSRI, Neuroleptikum, Clomipramin, Tramadol etc. kardial: Hypertonie, Rhythmusstörungen ZNS: Krampfanfälle, Koma neuromuskulär: Hyperreflexie, Myoklonien, Tremor, Rigor Fieber, Durchfall, starkes Schwitzen Tod möglich
• Käse-Reaktion unter Tranylcypromin (MAO-Hemmer) gelangt Tyramin aus Nahrungsmitteln in den Kreislauf Tyramin-haltige Nahrungsmittel: Käse, Fischkonserven, Rotwein, Wurst, Schokolade Tyramin: Transporter-Substrat -> Freisetzung nach NA ohne Aktionspotential (indirekte sympathomimetische Wirkung) lebensbedrohliche Hypertonie und Arrhythmien Wirkung wie MDMA
• Moclobemid Wirkstoffgruppe: Antidepressiva; MAO-A-Hemmstoff (reversibel)  Wirkort: MAO-A Wirkung: reversible Bindung -> Kompetition durch hohe Tyraminspiegel möglich; Antriebssteigerung   normal keine spezielle Diät notwendig (bei Hypertonie vermeiden von reifem Käse) UAW: Suizidgefahr, Schlaflosigkeit WW: mit Pethidin, ansonsten besser verträglich als Trizyklische AD
• MAO-B-Hemmstoffe keine antidepressive Wirkung! MAO-B verwendet eher Dopamin als Serotonin bei der Behandlung von M. Parkinson eingesetzt z.B. Selegilin

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