Muskelrelaxantien

von Clostridium botulinum gebildetes Toxin hemmt die exozytotische Freisetzung von ACh aus cholinergen Nervenendigungen Wirkung betrifft auch parasympathische Nervenendigungen, aber die generalisierte Skelettmuskelerschlaffung mit peripherer Atemlähmung ist bei systemischer Toxinwirkung entscheidend die muskelrelaxierende Wirkung kann therapeutisch bei fokalen Spasmen der Skelettmuskulatur genutzt werden, z.B. bei Blepharospasmus, indem die Toxine in den betroffenen Muskel injiziert werden nach Aufnahme in das Nervenende durch Endozytose zerstört Botulinustoxin A durch Protease-Aktivität das Synaptosom-assoziierte Protein "Snap 25"; Botulinustoxin B spaltet Synaptobrevin, ein weiteres für die Verschmelzung benötigtes Protein neben der Unterbrechung der Freisetzung von ACh hat dies auch eine Degernation des Axonendes zur Folge --> Wirkung einer Injektion kann wochenlang anhalten und überdauert somit die Anwesenheit von Botulinustoxin Wirkung geht zurück, wenn ein neues funktionsfähiges Axonende aussprosst auch die Ausschaltung der cholinergen vegetativen Innervation der Schweißdrüse ist durch eine kutane Injektion von Botulinustoxin möglich --> bei einer Hyperhydrosis z.B. in den Achselhöhlen kann eine einmalige Applikation die Schweißsekretion für Wochen unterdrücken selbst für kosmetische Zwecke wird das Toxin verwendet: Glättung von Falten durch Lähmung mimischer Muskulatur

Curare = Pfeilgift südamerikanischer Indianer nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen kann in therapeut. Dosen Nebenwirkungen auslösen, die zu störenden Zwischenfällen führen: es ist in der Lage (direkt, nicht IgE-vermittelt) Histamin aus den Gewebespeichern freizusetzen --> ruft Blutdrucksenkung, Steigerung der Sekretmenge in Bronchien und Bronchospasmus hervor (Schwierigkeiten bei Beatmung) meistens wird Blutdruckabfall nach d-Tubocurarin-Gabe aber durch Beeinträchtigung der ganglionären Übertragung ausgelöst wegen dieser Nebenwirkungen und langer Wirkungsdauer wird d-Tubocurarin daher heute nicht mehr angewendet zur Abkürzung der Wirkung von d-Tubocurarin können Cholinesterase-Hemmstoffe injiziert, z.B. Neostigmin --> dadurch höhere ACh-Konz. an cholinergen Synapsen erzielt und das Gleichgewicht zugunsten der Agonisten verschoben; zugleich wird aber auch der parasympathische Tonus erhöht --> wirkt sich aber kaum aus, wenn Patienten in Narkosevorbereitung Atropin erhalten haben die biolog. aktiven Gruppen in diesem komplizierten Molekül sind die beiden vierbindigen Stickstoff-Atome, die durch Molekülbrücken von je 10 Atomen starr verbunden und etwa 1,0 nm voneinander entfernt sind sind die beiden pos. geladenen Stickstoff-Atome durch bewegliche Zwischenkette verbunden, kann der max. mögliche Abstand auch größer sein (z.B. Atracurium) die Synthese von Substanzen, die diese zwei strukturellen Eigenschaften besitzen, führte zur Gewinnung neuer Pharmaka, die ebenfalls spezif. Affinität zum ACh-Rezeptir der motor. Endplatte aufweisen

  nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen ist ein Benzylisocholin-Derviat (liegt in Handelspräparaten als Gemisch aus größerer Zahl von Isomeren vor) Substanzen zerfallen im Körper aufgrund des pH-Wertes und der Temperatur spontan, so dass die Eliminationsgeschwindigkeit nicht von der Nieren- oder Leber-Funktionstüchtigkeit abhängt in gelieferten Zubereitungen ist Atracurium bei pH-Werten um 3,5 stabil Wirkung setzt nach wenigen Min. ein und hält 30-40 Minuten wird im Allgemeinen gut vertragen, kardiovaskuläre Störungen sind selten; jedoch Fälle von Histamin-Freisetzung mit entsprechenden Nebenwirkungen bekannt Cisatracurium ist ein reines Isomer, das ca. 2-4 mal so wirksam ist; wird nach selben nicht-biolog. Mechanismus eliminiert; Vorteil von Cisatracurium besteht darin, dass es keine Histamin-Freisetzung veranlasst  

  nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen etwa 5fach stärker wirksam als d-Tubocurarin senkt nicht den Blutdruck durch ganglionäre Blockade und setzt kein Histamin frei im Vergleich zu d-Tubocurarin tritt Wirkung schneller ein, hält aber fast ebensolange an (40-60 Min.) wird über die Nieren ausgeschieden, kumuliert möglicherweise bei Nieren-insuffizienten Patienten bei Patienten die unter Wirkung von trizyklischen Antidepressiva stehen, ist mit einer verstärkten sympathotonen Rekation nach Gabe von Pancuronium zu rechnen bei bestehenden Herzrhythmusstörungen sollte Gabe vermieden werden  

  nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen chemisch dem Pancuronium sehr nahe verwandte Substanz besitzt tertiären, bei phsyiolog. pH-Wert aber protonisierten, und im zweiten Piperidin-Ring einen quartären Stickstoff diese geringe chem. Veränderung beeinflusst die Pharmakokinetik: Wirkung setzt im Vergleich zu Pancuronium schneller ein, ist etwas stärker und klingt etwa doppelt so schnell ab  

  nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen neueres Aminosteroid-Muskelrelaxans, das sich durch einen besonders schnellen Wirkungseintritt auszeichnet gilt auch für Rapacuronium, das aber wegen seiner Nebenwirkungen (Bronchospasmen) vom Markt genommen wurde  

  nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans, kompetitiv bindet an postsynaptische nicotinische ACh-Rezeptoren an motorischer Endplatte, blockiert diese (keine "intrinsic activity") und verhindert somit das Andocken von ACh an eigentlichen Rezeptor und damit Muskelkontraktionen ähnelt Atracurium in beiden äußeren Ringsystemen weist Zwischenkette auf, die rasch durch unspezif. Cholinesterase gespalten wird Wirkdauer beträgt nur 10-20 Min.  

depolarisierendes Muskelrelaxans bei Untersuchung weiterer Substanzen die den d-Tubocurarin nachgebildet waren (2 pos. geladene Stickstoff-Atome im Abstand von 1,0 nm, 10 Atome zwischen ihnen), gelangte man zu Substanzen, die ebenfalls mit dem ACh-Rezeptor reagieren, im Gegensatz zu d-Tubocurarin aber nicht blockierend wirken, sondern wie ACh die Endplatte depolarisieren da diese Verbindungen sehr viel langsamer als ACh eliminiert werden, bleibt die Endplatte für längere Zeit depolarisiert und ist damit unerregbar Dekamethonium ist die einfachste denkbare Substanz mit 2 pos. geladenen Stickstoff-Atomen im Abstand von 10-C Atomen sie ist sehr stark wirksam und wird nur sehr langsam renal eliminiert, da sie metabolisch nicht angreifbar ist Dekamethonium wird nicht mehr verwendet

  depolarisierendes Muskelrelaxans bei Untersuchung weiterer Substanzen die den d-Tubocurarin nachgebildet waren (2 pos. geladene Stickstoff-Atome im Abstand von 1,0 nm, 10 Atome zwischen ihnen), gelangte man zu Substanzen, die ebenfalls mit dem ACh-Rezeptor reagieren, im Gegensatz zu d-Tubocurarin aber nicht blockierend wirken, sondern wie ACh die Endplatte depolarisieren da diese Verbindungen sehr viel langsamer als ACh eliminiert werden, bleibt die Endplatte für längere Zeit depolarisiert und ist damit unerregbar kann als verdoppeltes ACh aufgefasst werden und wirkt nur sehr kurz Wirkung einer lähmenden Dosis nach ca. 10 Min. abgeklungen, da dieser Ester spontan und durch unspezif. Cholinesterase hydrolysiert wird dabei wird als Durchgangsstufe der Monocholinester der Bernsteinsäure gebildet, der ebenfalls geringe neuromuskuläre blockierende Wirkung aufweist Suxamethonium eignet sich für kurzdauernden Gebrauch und für Dauerinfusionen, die gut steuerbar sind aufgrund der vergleichsweise schlechten Verträglichkeit ist Verwendung von Suxamethonium sehr zurückgegangen, zumal jetzt nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien als Alternative zur Verfügung stehen, wie z.B. Rocuronium, dessen Wirkung ähnlich rasch einsetzt wie die des Suxamethonium und das sich ebenso zur Muskelrelaxation zwecks Intubation eignet; hinsichtlich der kurzen Wirkdauer kommt Mivacurium dem Suxamethonium nah häufig auftretende, aber harmlose Nebenwirkung von Suxamethonium besteht in muskelkarterartigen Schmerzen; treten einen Tag nach Injektion auf und können sämtliche Muskelgruppen betreffen; Erscheinung lässt sich durch Vorbehandlung mit nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien verhindern --> die hierfür benötigten Mengen erzeugen selbst noch keinen neuromuskulären Block, schwächen aber die Wirkung des nachgegebenen Suxamethoniums ab mit Nebenwirkungen von Seiten des Kreislaufs muss gerechnet werden: vorübergehende Bradykardie und anschließend Tachykardie und Blutdruckerhöhung, die wohl über eine ganglionäre Erregung zu erklären ist Serum-Kalium-Spiegel kann bis zu toxischen Werten ansteigen --> Kalium-Ionen fließen entlang des Konzentrationsgradienten durch die Ionenpore des nicotinischen ACh-Rezeptors aus den Muskelzellen, solange die Endplatte depolarisiert ist Kalium-Freisetzung aus Muskulatur nimmt exzessiv zu, wenn Muskeln denerviert sind, weil dann die gesamte Oberfläche des Muskels nicotinische Rezeptoren enthält und mit einer Depolarisation reagiert --> hier, sowie bei schon bestehender Hyperkaliämie, darf Suxamethonium nicht angewandt werden Suxamethonium erhöht durch Kontraktion der äußeren Augenmusklen intraokulären Druck sehr selten ist starke und langanhaltende neuromuskuläre Lähmung nach normaler Dosierung von Suxamethonium beobachtet worden (erworbener Mangel oder genetisch bedingte Abartigkeit der Cholinesterase) --> dieser Zustand kann durch Injektion hochgereiniger Cholinesterase verkürzt werden