Wodurch zeichnen sich maligne Tumoren aus (hauptsächlich!)
invasives destruierendes Wachstum, über die Basalmembran hinweg Metastasierung
Nenne 4 Ursachen für eine Tumorerkrankung
Physikalisch/Chemische Noxen Fehlernährung Infektionserreger familiäre Belastung
Welche Umweltkarzinogene kannst du nenne?
Dieselpartikel Pestizide Radon
Mutagene sind immer...
karzinogen aber nicht alle Karzinogene sind mutagen
Wozu dient der AMES Test
Substanzen werden auf ihre Mutagenität überprüft 1. Histidin abh. Bakterien werden auf Nährboden OHNE Histidin gebracht2. Substanz wird hinzugegeben3. Bakterium muss sich so entwickeln das es OHNE HIstidin überleben kann4. Revertanten, die mutiert sind, werden gezählt
nenne Ursachen von Tumorerkrankungen die aus einer familiären Belastung hervorgehen
ca. 10% aller Tumore sind familiär Keimbahnmutationen Familiäres Mammakarzinom (BRCA1, BRCA2) Familiäre adenomatöse polyposis coli (APC) Familiäres Retinoblastom (RB1) Hereditäres nicht polyposes Colon Carcinom HNPCC (MSH2, MLH1) --> Reparaturgene
frage Maligne Transformation geht zurück auf
Aktivierung von Protoonkogenen zu Onkogenen-Mutation-Amplifikation-Translokation
frage Welche 3 Faktoren führen zur malignen Transformation
Akkumulation von Genveränderungen Genetische Instabilität Epigenetische Veränderungen --> Faktoren, die die Aktivität der Zelle beeinflussen
frage Multi step modell der Karzinogenese
Exposition von Kanzerogenen --> DNA --> fehlende/schlechte DNA Reparatur --> MutationMutation INITIIERT normales Gewebe zu Tochterzellen --> schnell, irreversible DNA SchädenTochterzellen erfahren PROMOTION zu Präneoplasie --> langsam, reversibel, hohe ProliferationPräneoplasie erfährt PROGRESSION zu malignem Tumor --> Wachstum, Invasion, Metastasierung
Wie erklärt sich die oft lange Latenzzeit zwischen Noxe und Tumor
Über das Multi-step-modell der Karzinogenese Aufgrund des Wechselspieles zwischen Mutation und Selektion
10 Kennzeichen maligner Tumore - Hallmarks of Cancer
Uneingeschränktes Vermehrungspotential Genomische Instabilität Unempfindlich gegenüber Wachstumsfaktoren Flucht vor dem programmierten Zelltod Produktion eigener Wachstumsfaktoren Abnomrer Stoffwechsel Tarnung vor Immunsystem Tumorinduzierte Entzündungen Tumorinduzierte Angiogenese Invasion und Metastasierung
frage Wie kommt uneingeschränktes Vermehrungspotential zustande
In Tumoren ist das Enzym Telomerase AKTIV welches als reverse Transkriptase die Enden der Chromosomen nach jeder Teilung repliziert (in somatischen Zellen Hayflick Phänomen!)
Was ist das Hayflick Phänomen
Besagt das ab einer Anzahl von ca. 50 Teilungen die Zelle arretiert, in die Apoptose übergeht oder entartet, weil die Telomere maximal verkürzt sind und in somatischen Zellen keine Telomerase aktiv ist, um diese zu replizieren (in Tumorzellen ist die Telomerase aktiv!)
frage Wie kommt genomsiche Instabilität zustande
Tumorzellen haben eine abnorme Anzahl an ChromosomenAneuploidie --> Nullisomie, Monosomie, TrisomiePolyploidie --> Orthoploidie, Anorthoploidie
frage Wie kommt Unempfindlichkeit gegenüber Antiwachstumsfaktoren zustande
Im Tumor fehlt die Aktivierung der Tumorsuppressorgene --> somit können Zellzyklen nicht unterbrochen werden und der Zelle wird keine Möglichkeit gelassen, Fehler zu korrigieren oder in die Apoptose zu gehen
frage Wie kommt die Flucht vor programmierten Zelltod zustande + bsp
Pro survival Faktoren (keine klassischen Onkogene) überexpremiertzb BCL-2, welches die Apoptose hemmt --> Gegenspieler des Bax und Bad <-- von p53 aktiviertzb IL-2 --> wirkt Zellproliferiernd und differenzierend BCL-2 Protoonkogen --> BCL-2 Onkogen --> erhöhte BCL-2 Expression --> Blockierung der Apoptose --> B-Zell-lymphom
frage Wie kommt Produktion eigener Wachstumssignale zustande
Wachstumsfaktoren und dessen Rezeptoren = Genprodukte von Proto-OnkogenenBei Mutationen von Protoonkogenen --> Onkogene Überexpression von WachstumsfaktorenÜberexpression von RezeptorenÜberstimulation von Rezeptoren
frage Wie kommt abnormer Stoffwechsel zustande
Warburg Effekt normale Zelle: aerobe Glykolyse Pyruvat-->AcetylCoA-->CitratcyclusTumor Zelle: anaerobe Glykolyse = ineffizent = erhöhter Gluksoebedarf Pyruvat-->Lactat-->Azidose Zelle wird hypoglykämisch --> Glucagon, Adrenalin und Glucocorticoide werden ausgeschüttet --> Proteolyse↑ und Lipolyse↑ --> Gewichtsverlust und Kachexie
frage Was ist der Warburg Effekt
normale Zelle: aerobe Glykolyse Pyruvat-->AcetylCoA-->Citratcyclus Tumor Zelle: anaerobe Glykolyse = ineffizent = erhöhter Gluksoebedarf Pyruvat-->Lactat-->Azidose Zelle wird hypoglykämisch --> Glucagon, Adrenalin und Glucocorticoide werden ausgeschüttet --> Proteolyse↑ und Lipolyse↑ --> Gewichtsverlust und Kachexie
frage Wie kommt Tarnung gegen Immunabwehr zustande und gibt es dagegen eine Therapie
''Immun Checkpoints und Selbsttoleranz'' Tumor exprimiert Immunsuppressive Kostimulantien (zb PD-L1) und Immun Checkpoints an T Zell Oberflächen (mit PD-1 Rezeptor) bekommen das Signal KEINE IMMUNANTWORT zu veranlassen Therapie: Checkpoint Inhibitoren (=AK) blockieren PD-1 und PD-L1 Interaktion --> Aktivierung des eigenen Immunsystem
Was sind Immun Checkpoints und wofür sind sie da
= Rezeptoren auf der Zellmembran von T LymphozytenSie regulieren die Selbsttoleranz und verhindern eine Überreaktion des Immunsystems --> nicht das gach körpereigene Zellen angegriffen werden!
Was bewirkt die Immun Checkpoint Therapie
Sie bewirkt, dass T Lymphozyten nicht durch Immunsuppressive Liganden gedämpft werden (PD-L1 am Tumor und PD-1 am T-Lymphozyt)Das Immunsystem ist somit voll aufgedreht und kann den Tumor zerstörenPD-L1 kann durch Checkpoint Inhibitoren (AK) gebunden und blockiert werden --> T-Lymphozyten werden also nicht gedämpft S.61
frage Wie kommt Tumor induzierte Entzündungsreaktion zustande
Tumore entstehen oft auf Grundlage von Entzündungen
frage Wie kommt Tumor induzierte Angiogenese zustande und wofür sind sie da
Über VEGF kann der Tumor neue Gefäße wachsen lassen Zur NährstoffversorgungZur Auswanderung
frage Wie kommt Invasion und Metastasierung zustande
Metastasierung:EMT --> Invasion --> Eindringen in Blutgefäße --> Adhäsion am Endothel --> Verlassen der Blutbahn --> Penetration MET --> Proliferation physiologisch können das nur die Immunzellen Invasion:EMT --> Laminrezeptoren am Tumor binden Lamininliganden an Basalmembran --> inaktive Kollagenase4 wird ausgeschüttet --> Plasmin aktiviert Kollagenase4 --> BM wird aufgelöst --> Tumorzellen wandern durch Basalmembran --> Fibronektinrezeptoren stabilisieren den Tumor im Interstitium
Wie kann die Angiogenese gehemmt werden
Angiostatin
Warum belastet den Körper die Neuentstehung von Blutgefäßen
zusätzlich erforderliche DB --> HZV↑
Über welche Rezeptoren wirken Wachstumsfaktoren
Tyrosinkinasen
Wie wirken Wachstumsfaktoren auf den inneren Zellvorgang
Wachstumsfaktor bindet an WF Rezeptor (Tyrosinkinase) -->GRB2 und SOS binden an Tyrosinkinase -->RAS (G-Protein) wird aktiviert -->RAS stimuliert über RAF(Serin/Threonin-Kinase) MAPK-Kaskade (Mitogen Aktivierte Proteinkinase Kinase) --> Aktivierung von Transkriptionsfaktoren Alternativ:Raf --> MEK --> ERK --> Elk1 --> Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (jeder wird phosphoryliert und phosphoryliert)
Funktionsweise des Tyrosinkinaserezeptors
LigandenbindungDimerisierungAutophosphorylierung (an zytosolischer Seite)Bindung von Proteinen mit SH2 DomänenSignalweiterleitung
frage Wachstumshemmende Faktoren (2 Wichtigen) und was sie tun
p53 --> Apoptose (Bax↑ und Bad↑ (Bcl-2↓)) und hemmt über p21 die Hemmenden Faktoren für RbRb-Protein --> bindet und inaktiviert Transkriptionsfaktoren
Welche Faktoren können die Auslösung von Mutationen zusätzlich begünstigen
Proliferieredne Gewebe (in der Mitose) bei Entzündungen oder Läsionen Inaktivierung von p53 und RbAktivierung von Bcl-2 abgesehen vonViren OnkogeneChemsiche KanzerogeneStörungen der DNA Reparatur
frage Was ist die Epitheliale-Mesenchymale-Transition EMT *
Epithelzellen verlieren ihre Polarität und Zellverbindungen, und verwandeln sich in mesenchymale Zellen Tumor kann sich vom Zellverband lösen und invasiv werden
Welches Energieniveau wird von Tumoren bei der Intravasation benötigt
Aktiv oder Passiv
Welche Mechanismen führen zu Malignom induzierten Genveränderungen
GenommutationChromosomenmutationGenmutationGenamplifikation
Was ist bei einer Genommutation anders + Beispiel
Veränderung der ChromosomenzahlPolyploidieAneuploidieBsp. Trisomie 8 = AML
Was ist bei einer Chromosomenmutation anders + Beispiel
Veränderung der ChromosomenstrukturTranslokationDeletionDuplikation Bsp. Philadelphia Chromosom [t(9:22] = CML
Welche Auswirkung hat das Philadelphia Chromosom [t(9:22]
= Chromosomenmutation --> führt zu CML= dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase --> unkontrollierte Proliferation
Wozu führt eine Trisomie 8
AMLausgelöst durch Genommutation mit Veränderung der Chromosomenzahl
Was ist bei einer Genmutation anders + Beispiel
Veränderung der GenstrukturPunktmutationenDeletionInsertion Bsp. Gen Muation APC = Familiäres Dickdarm Carcinom
Was ist bei einer Genamplifikation anders + Beispiel
Vervielfältigung des Gens Kommt es zur Vermehrung des Gens kommt es auch zur vermehrung der dadurch kodierten Proteine Bsp. Her-2-neu Überexpression bei MammakarzinomBsp. EGFR Überexpression bei Gliome
frage Welche Hauptgruppen von Genen sind bei malignen Tumoren verändert
Proto-Onkogene --> Onkogene(Wachstumsfaktoren, Wachstumfaktor Rezeptoren, G-Proteine(RAS), Tyrosinkinasen, Serin/Threoninkinasen, Transkriptionsfaktoren, Schilddrüsenhormon Rezeptoren) TumorsuppressorgeneRb-Protein, TP53 DNA Reparaturgene
Immuncheckpoint Inhibitoren = AK, richten sich gegen
CTLA4PD1 an T-Zell-Oberflächen, die physiologischerweise ein hemmendes Signal an die T Zelle weitergeben werden diese Inhibitoren inhibiert, kommt es zu einer T Zellreaktionssteigerung
frage Was ist die Mesenchymale-Epitheliale-Transition MET
Gegenteil der EMT
frage Definition eines Protoonkogens - Onkogens
qualitativ? quantitativ?
Protoonkogene, sind Gene, die den physiologisch Erhalt der Zelle generieren --> können durch Mutation zu Onkogenen mutieren --> mutierte Gene verursachen fehlregulierte Proteine --> Proliferation und Überleben der Zelle ↑ --> Gain-of-function-mutations qualitativ: Dauerhafte Aktivierungqunatitativ: Amplifikation --> Zahl der Genexemplare ist vermehrt --> vermehrte ProteinbildungAberrante Expression --> anderer zellulärer DifferenzierungsgradTranslokationen --> Onkogene werden fusioniert Onkogene = dominantNur ein Allel am Protoonkogen muss mutieren, um ein Onkogen entstehen zu lassen
frage Welche Protoonkogene können sich zu Onkogenen entwickeln
WachstumsfaktorenPDGF, FGF --> Dauerhaftes Wachstumssignal am membranständigen Tyrosinkinase RezeptorOberflächenrezeptorenHer2neu(ErbB2), EGFR(ErbB1) --> Wahrscheinlichkeit steigt für Ligandenbindung --> WachstumIntrazelluläre SignalmoleküleRas, Raf --> rezeptorunabhängige Aktivierung --> dauerhaftes Wachstumssignal ohne Ligandenbindung
TNF
Sezerniert von Makrophagen--> Induktion der Phagozytose--> Induktion der Chemotaxis
frage Definition eines Tumorsuppressorgens + welche gibts & was machen sie
Physiologische Inhibitoren des Zellwachstums Beide Allele desTumorsuppressorgens müssen mutiert sein, um ein gestörtes Proliferationsverhalten zu erlangen RB-1 Mutation --> Retinoblastom = bösartiger Tumor der Retinap53 Mutation --> LiFraumeni-Syndrom --> Knochen-Weichteiltumore RB-1 --> steht am Übergang zwischen G1 und S Pahse --> schützt Zelle davor, beschädigte DNA zu replizierenp53 --> Wächter des Genoms --> DNA Schaden --> Zellarrest in G1 --> Reparatur oder Apoptose(intrinsicher Weg der Caspase Aktivierung)
DNA-Damage-Response Gene
Gene reparieren DNA Schäden - sind letztlich auch Tumor-Suppressorgene BRCA1, BRCA2 --> Mammakarzinom, auch Ovarial oder KolonkarzinomhMSH2, hMSH6, hMLH1, hPMS2 --> = DNA missmatch Proteine --> HNPCC!HNPCC hat eine sehr geringe Latenzzeit und muss daher eingmaschig kontrolliert werden
