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Pharmakologie (Subject) / Pharmakokinetik (Lesson)
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- fünf Komponenten der Pharmakokinetik Aufnahme ins SystemFreisetzungVerteilungMetabolismusAusscheidung
- Applikationsarten Injektion (parenteral) : Intravenös,-arteriell,-muskulär, subcutan Absorption (Epithelien): sublingual,oral,nasal,inhalativ,rektal,transcutan
- Absorptionsort nach oraler Gabe Magen/Dünndarm
- Beeinflussbare Faktoren der Absorption von Arzneistoffen -Liophilie-Druchblutung des Gewebes-Blut-Gewebeschranke-Plasma- Eiweiß Bildung
- Wo und Wie können nach oraler Gabe AS präsystemisch verloren gehen? -Propulsion-Komplexbildung/ Wechselwirkung mit anderen Nährstoffen od. Arzneistoffen-Leberfunktion-Variabilität in Enzymausstattung
- Welche wichtigen Größen können aus Plasma- und Verlaufskurven bestimmt werden? cmax: maximale Wirkstoff-Konzentrationtmax: der cmax zugehörige ZeitpunktAUC: area under the curve= Fläche unter der Kurve
- Orale Bioverfügbarkeit Fläche unter der Kurve (AUG) nach oraler Gabe, verglichen mit der i.v.-Gabe in %
- Faktoren die die orale Bioverfügbarkeit beeinflussen? -Propulsion-Komplexbildung/ Wechselwirkung mit anderen Arzneistoffen od. Nährstoffen-Leberfunktion-Variabilität der Enzyme
- Faktoren die die Verteilung eines AS beeinflussen? Beinflussende Faktoren:‒Lipophilie‒Durchblutung des Gewebes‒Blut-Gewebeschranken‒Plasma-Eiweiß-Bindung
- Ableitung des Verteilungsvolumens eine Arzneistoffs Dosis (i.v)/ Plasmakonzentration (Angeba in Litern)
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- Organ zu Metabolisierung von AS Leber2 Phasen: I- Funktionalisierung (Oxidation:Cytochrom P450Enzym, Reduktion, Hydrolyse:Esterasen) II- Konjugation (Glucuron-/Essig-/Schwefelsäure durch Transferasen)
- Enzyme, die an der Metabolisierung von AS beteiligt sind? -->therapeutische Konsequenz? Phase I:Cytochrom P- (P450-) abhängige Oxidoreduktasen‒CYP3A4 (40-50% aller Pharmaka)‒CYP2D6 + CYP2C9 (je 20% aller Pharmaka) Phase II:Transferasen (Methyl,Glucuronosyl,N-Acetyl) nicht-cyt. Enzyme:HydrolsenOxidation(AlkoholDH,AldehydDH) Konsquenz?!
- Pharmakogenetik- genet. Varianten, die den Metabolismus von AS beeinflussen können nicht exprimiert:-CYP 2D6- Polymorphismus: siehe Klasse-I-Antiarrhythmika/Neuroleptika/Antidepressiva/ einige ßBlocker-CYP 2C19-Polymorphismus: OmeprazolLangsam-Metabolisierer:-N-Acyltransferase-II-Polymorphismus: siehe Procainamid (Antiarrhythmikum)/Hydralazin (Blutdrucksenker)
- Exkretion von AS, was ist therapeutisch zu berücksichtigen? *Renal‒Reine Filtration‒Sekretion-->Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion!- nach GFR+ Kreatinin-Clearance *Hepatisch -> Biliär*Pulmonal
- Elimination Hepatischer Metabolismus (siehe Phase 1:Funktionalisierung, 2: Konjunktion)Exkretion: renal (wasserlöslich), biliär (fettlösl. Substanzen)
- Halbwertszeit warum i.d.R. Konstante? t(1/2): wenn eine Halbwertzeit vergangen ist, ist due Konzentration des Wirkstoffens um die Hälfte gefallen
- 5- Halbwertszeiten- Regel für Elimination und Aufsättigung eines AS? fünf Applikationen sollten erfolgen um einen gleichmäßigen Wirkstoffspiegel aufzubauen (Dosis-Findungs-Studie)--> auch beim Abbau fünf HWZ bis alles Ausgeschieden ist(siehe Resorption im Darm und Metabolismus in der Leber)
- Eliminationskinetik 1.Odnung 0.Odnung 1.Ordnung: Geschwindigkeit abhänging v. Plasmakonzentration, HWZ t (1/2) konstant0.Odnung: Menge an Abbauprodukt (z.B. Ethanol) konstant, durch Enzymsättigung lineare Verlauf
- Clearance von Arzneistoffen Maß für die Fähigkeit des Organismus, einen Wirkstoff zu eliminieren--> Summe aus Cleareance Niere/Leber/Lunge/... ml/min
- Toleranz gegenüber AS? Pharmokokintetisch‒Wirkstoff induziert die Synthese des ihn inaktivierenden Enzyms-> schnellere Elimination nach längerer Einnahme (Bsp.: Barbiturate,Rifampicin) ‒Effluxpumpen werde aktiviert (Bsp.: viele Tumortherapeutika) Pharmokodynamisch‒Rezeptoren oder nachgeschaltete Signaltransduktionswege werden desensitisiert (Bsp.: Opiate) ‒Zielstruktiren (Enzyme, Transporter, Rezeptoren) werden weniger exprimiert
- Phasen der Arzneistoff- Entwicklung Experimentell: Identifikation einer Zielstruktur--> Suche -->Toxizität/Pharmakokinetik--> GalenikKlinisch: Phase 1-->2-->3 &4 (=Zulassung)
- Standards für klinische Studien -Placebo oder Standardtherapie-Doppeltblind-Prospektiv-Zufällige Zuordnung der Probanden (Randomized)-Crossover-Multizentrisch
- First- Pass Effekt bei p.o.--> zuerst Resportion im Darm--> Leber hoher First-Pass-Effekt--> Verdopplung der oralen Dosis (--> Wirkspiegel)