1.1 Entzündungsmodulatoren

akute Entzündung: NSAID, Antihistaminika, kurzfristig Glucocorticoide chronische Entzündung: NSAID + DMARD, Glucocorticoide Glucocorticoide hemmen Phospholipase A2 NSAR hemmen Prostaglandinsynthese LT-Rez.-Antagonisten hemmen Leukotrienwirkung

Transkriptionsmodifizierende Effekte Transaktivierung: Lipocortin-1, β2-Adrenorezeptoren, IL-1-Rez.-Antagonisten, IκB-α Transrepression: IL-x, TNF-α, iNOS, cPLA2, Adhäsionsmoleküle, NFκB -> Hemmung der Synthese von: Interleukinen, Zytokinen, TNF-α, iNOS, COX-2, cPLA2, etc. Nicht-Genomisch Membranstabilisierung, Hemmung der PLA2, unbekannte weitere

chronisch-progressive, schubweise ausbrechende, entzündliche Systemerkrankung z.B. Rheumatoid-Arthritis, M. bechterew, Muskelrheumatismus, syst. Lupus erythematodes

Schmerzminderung (NSAID), aufhalten der Krankheit (DMARD)

NSAIDs kurz wirksam: ASS (heute nicht mehr relevant), Indometacin, Diclofenac lang wirksam: Naproxen, Piroxicam UAWs von ASS: GIS, Magen-/Darmulcera, Ekzeme, Erytheme, Urtikaria, Photosensibilität, Analgetika-Asthma, Bronchospasmus, Tinnitus, Hörstörungen, Harnsäureretention, Na+-Retention, Ödeme, Hypertonie, Nierenschäden

selektiver COX-2-Hemmer hemmt Prostglandinsynthese und somit Entzündung-, Schmerz-, Fieberentwicklung

DMARDs; Immunsupprimierende Zytostatika Methotrexat Mittel der ersten Wahl als Basistherapeutikum, Wirkeintritt nach 2-4 Wo Mechanismus: Hemmung der Aktivierung und Proliferation von T- und B-Lymphozyten, verminderte Zytokin-Synthese niedrige Dosen: antientzündlich hohe Dosen: antiproliterativ (immun-/tumorsuppressiv) Cave: Kumulation bei Niereninsuffizienz UAWs: Stomatitis, Durchfall, Thrombozyto- und Leukozytopenie (Knochenmark-toxisch), Leberenzymanstieg, teratogen, Alveolitis Antidot: Tetrahydrofolsäure -> Vermeidung schwerer toxischer UAWs auf normales schnell proliteratives Gewebe Cyclophosphamid wirkt zytostatisch auf B- und T-Lymphozyten durch Alkylierung der DNA, Strangbrüche, Apoptose niedrige Dosis: immunsuppressiv hohe Dosis: zytostatisch Prodrug -> Aktivierung in Leber über CYP2B6 UAWs: akut wenig; chronisch: Panzytopenie, Haarausfall, GIS, lebertoxisch, Gefahr der Sterilität, Teratogenese, Mutationen

DMARDs; Hemmstoffe der extra- und intrazellulären Signaltransduktion in T-Zellen, IL-2 Hemmer Ciclosporin-A bindet intrazellulär in Ciclophilin -> hemmt Proteinphosphatase                        Calcineurin blockiert Signaltransduktion des Antigenrezeptors -> Aktivierung von NFAT oder NFκB gehemmt -> Gentranskription von IL-2↓ -> verhindert T-Zell-Aktivierung, Verhinderung Transplantat-Abstoßung geringe BV (20-50%), große Schwankungen, CYP3A4-abhängig (Interaktionen) Interaktionen: Makrolide, Ca2+-Antagonisten, Statine, Grapefruitsaft, Johanniskraut, Carbamazepin u.v.a. UAWs: nephrotoxisch, neurotoxisch, RR-Anstieg Sirolimus bindet an FKBP12, der resultierende Komplex inhibitiert die Proteinkinase mTOR; mTOR ist wichtig für IL-2-abhängige Steuerung des Zellzyklus Basiliximab blockiert IL-2-Rez. Indikation: Prävention der akuten Abstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation

DMARDs; spezifische Zytokin-Inhibitoren "Biologicals" Infliximab monoklonaler TNF-α-Antikörper hemmt freies und membranständiges TNF-α: Lyse (Apoptose) TNF-α exprimierender Zellen HWZ 9-10d nach initialer Aufsättigung, alle 8 Wochen i.v. UAWs: Überempfindlichkeitsreaktionen, verminderte Infektabwehr (Tuberkulose-Ausbruch) Cave: Anaphylaktischer Schock, Infektion Anwendung: meist in Kombi mit MTX Etanercept rekombinantes Fusionsprotein aus löslichem TNF-Rezeptorprotein (fängt freies TNF-α ab HWZ 100-150h; Gabe s.c. Indikation: therapieresistente Rheumatoid-Arthritis (mind. 2 untersch. DMARDs erfolglos) UAWs: Lokalreaktion an Einstichstelle, geschwächte Immunabwehr Anakinra IL-1α/β-Rezeptor-Antagonist verminderte Zytokin-Synthese Gabe s.c. Anwendung: in Kombi mit Methotrexat, nicht jedoch mit TNF-α-Antagonisten Cave: Infektionen, Neutropenie Canakinumab selektiver IL-1β-Antagonist (monoklonaler Ak) hemmt Synthese von Zytokinen wie IL-6 reduziert Inzidenz der kardiovask. Ereignisse und Lungenkarzinom Anwendung: Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome systemische juvenile idiopathische Arthritis, Gicht, KHK UAWs: Entzündungen der Atemwege