Lebensmitteltoxikologie (Fach) / Toxikologie (Lektion)

Toxikologie

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• Toxikokinetik (Was macht der Körper mit dem Fremdstoff?) LADME: Liberation Absorption Distribution (Verteilung) Metabolism Excretion (Ausscheidung)
• Toxikodynamik (Was macht der Fremdstoff mit dem Körper?) Wirkmechanismus im Körper
• Resorption (abhängig von physikochemischen Eigenschaften einer Substanz) Mundhöhle: kaum Resorption (Ausnahme z.B. Tetrodotoxin) Ösophagus: kaum Resorption (kurze Verweildauer) Magen: Ausmaß der Resorption abhängig vom Anteil des Toxins in nichtionisierter Form. Errechnet m. H. der Henderson-Hasselbalch-Gleichung (pH=pKa + log [A-/HA]); schwache Säure schon im Magen resorbiert Dünndarm: überwiegender Teil der Resorption, passiv und aktiv (große Oberfläche - Bürstensaum,....) in späteren Darmabschnitten auch noch Resorption
• Metabolismus: resorbierte toxische Stoffe - gelangen direkt ins lymphatische System oder über Portalvene (Pfortader) in den Blutkreislauf. - über Portalvene in die Leber -> wasserlösliche, (meist) unschädliche Metabolite (Aussscheidung über Niere) gebildet - lipophile Metabolite durchlaufen enterohepatischen Kreislauf - hydrophile Metabolite und Wirkstoffe werden über Niere ausgeschieden
• Metabolismus - bestimmtes Enzym metabolisiert viele Fremdstoffe: bei Enzymdefekt -> kumulative Intoxikation möglich - bestimmter Fremdstoff wird durch mehrere Ezyme zu verschiedenen Produkten metabolisiert: bei Defekt eines dieser Enzyme -> Abbau trotzdem noch möglich
• Cytochrom P450-Enzyme CYP-Enzyme befinden sich an der zytoplasmatischen Seite des endoplasmatischen Retikulums der Entero- un der Hepatozyten: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ....
• Enzyme des Fremdstoffmetabolismus: Phase I - Funktionalisierungsreaktionen (oft Aktivierung krebserregender Stoff), d.h. chemische Gruppen wie Hydroxyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen werden in Moleküle eingefügt oder freigelegt durch: -> Oxidation (durch Monooxygenasen, Dehydrogenasen oder Peroxidasen); -> Reduktion (durch CYP P450-Enzyme); -> Hydrolyse (durch Esterasen, Hyrolasen); -> Desaminierung (durch Dehydrasen, Oxidasen, Dehydrogenasen) - dadurch oft erst Aktivierung zu toxischem Stoff (z.B. Epoxid)
• Enzyme des Fremdstoffmetabolismus Phase II - Konjugationsreaktionen (meist Entgiftung), d.h. Phase I-Metabolite werden mit wasserlöslichen Stoffen verbunden wie: -> Glucuronsäure (durch Glucuronyltransferase); -> Acyl- undAcetylresten (durch N-Acetyltransferasen); -> Schwefelsäure bzw. Sulfat (durch Sulfotransferasen); -> Methylgruppen (durch Methyltranserasen); -> Glutathion (durch Glutathion-S-Transferase) - die dadurch entstandene wasserlösliche Verbindungen (Ester, Amide, Glucuronide, ...) werden über die Niere ausgeschieden
• Metabolismus Metabolite Die Metabolisierung eines Stoffes resultiert nicht immer in einer Detoxifikation, sondern bestimmte Stoffe werden erst durch Metabolisierung toxisch (Aktive Metabolite, z.B. Aflatoxine) - Metabolismus eventuell abhängig von genetischen Polymorphismen (rasche und langsame Metabolisierer) -> Problem bei der Übertragung von Ergebnissen aus Tierversuchen (und in vitro Versuchen) auf den Menschen
• Enzyminduktion Cytochrom P-450 Monooxygenase System kann durch Enzyminduktoren aktiviert werden -> a) raschere Metabolisierung (Inaktivierung) oder b) vermehrt toxische Metabolite gebildet - typische Enzyminduktoren sind: -> Tabakrauch, Alkohol, Johanniskraut (bei leichten Depressionen), polychlorierte Biphenyle, chlorierte Kohlenwasserstoffe (DDT), Dioxine, diverse Arneimittel
• Enzyhemmung - Cytochrom P-450 Monooxygenase System kann durch Enzyminhibitoren gehemmt werden - Enzymhemmung: erfolgt im Gegensatz zur Induktion relativ rasch (innerhalb von zwei bis drei Tagen) - typische Enzymhemmer: -> Grapefruitsaft (hemmt CYP 3A4 vor allem in den Enterozyten); -> diverse Arzneistoffe
• Metabolismus First-pass-Effekt Metabolisierung in Leber so rasch, dass Wirkstoff nicht in den Blutkreislauf gelangt
• Toxikokinetik Distribution (Verteilung) Bindung an Plasmaproteine (nur ungebundene [Toxin]moleküle können Kapillarmembranen durchdringen [und somit Wirkung entfalten]) - ev. Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung: -> Arzneistoffe, toxische und körpereigene Substanzen werden im Plasma an Albumin und saure Glykoproteine (meist reversibel) gebungen - >Gleichgewicht zwischen freier und gebundener Form -> sinkt die freie Konzentration ab, wird sofort Substanz aus der Plasmaeiweißbindung nachgeliefert/freigesetzt -> werden Substanzen zusammen aufgenommen, die stark an Plasmaeiweiß (>95%) binden, kann die Substanz mit der stärkeren Affinität eine andere aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen -> erhöhte freie Wirkstoffkonzentration (meist durch Metabolismus u./o. Ausscheidung schnell kompensiert - aber Achtung bei Leber-, Nierenfunktionsstörung) - Gewebsverteilung: lipophile Substanzen: - leichter in Gewebe mit hohem Fettanteil gespeichert und eventuell angereichert im Depotfett; - können leicht Blut-Hirn-Schranke und Plazentaschranke durchdringen -> Wirkung auf ZNS und Embryo/Fötus möglich - Plasmaspiegel: Verteilungsvolumen (AUC -> area under the plasma-concentration-time-curve) - biologische Halbwertszeit: jene Zeit, die Vergeht bis die Konzentration eines Stoffes in einem Organismus (Mensch, Tier, Pflanze) durch Metabolisierung und Ausscheidung auf die Hälfte des Ausgangswertes abgenommen hat - toxische Stoffe in Depots stehen in Gleichgewicht mit freien Toxinen im Plasma - folgende Speicher stehen zur Verfügung: -> Plasmaprotein (meist Albumin); Leber; Niere; intrazelluläre Bindungsproteine (z.B. Metallothionein); Fett; Knochen (Freisetzung durch Ionenaustausch möglich)
• Toxikokinetik Ausscheidung - Niere (polare Xenobiotika und hydrophile Metaboliten [Sulfatierung, Glucuronierung, Hydroxylierung, Ionisation]; Elimination durch passsive glomeruläre Filtration, passive tubuläre Diffusion und aktive tubuläre Sekretion; langsamere Ausscheidung bei Niereninsuffizienz) - Leber (enterohepatischer Kreislauf und dadurch Verlängerung der Halbwertszeit; hochmolekulare [MG: >300] Konjugate bevorzugt mit Galle ausgeschieden; Leberinsuffiziente und Neugeborene scheiden toxische Stoffe langsamer aus) - Lunge (Ausscheidung von Gasen und flüchtigen Stoffen - GIT, Milch, Schweiß, Speichel, Tränen, Haare
• Organmanifestation Neurotoxizität ZNS und peripheres NS: strukturelle und funktionelle Veränderungen
• Organmanifestation Lungentoxizität Atemwegsobstruktion (Asthma), Ödem, Fibrose (kollagenes Gewebe - Silikose, Asbestose), Krebs (Tabakrauch)
• Organmanifestation Hepatotoxizität Lebernekrose (bestimmte Arzneistoffe), Fettleber (Ethanol, Tetrazykline), Nekrose + Fettleber (Aflatoxine, Pyrrolizidinalkaloide, Lösungsmittel), Cholestase (bestimmte Arzneistoffe), Hepatitis (bestimmte Arzneistoffe), Kanzerogenese (Aflatoxine, Pyrrolizidinalkaloide, ...)
• Organmanifestation Nephrotoxizität besonders nierentoxisch: Schwermetalle, Antibiotika, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Mykotoxine, Analgetika, Herbizide, Pestizide
• Organmanifestation Hämatotoxizität - Hypochrome Anämie: Bleivergiftung, Fe-, Cu-, Vit. C-Mangel - Aplastische Anämie: Pestizide, Chloramphenicol, Benzol - Megaloblastische Anämie: Folsäure- und Vit. B12-Mangel - Makrozytäre Anämie: s.o. - Perniziöse (=schädlich, verderbend) Anämie: Vit. B12-Mangel, Schädigung der Mukosa - Hämolytische Anämie: Favismus - Methämoglobinämie: Nitrite, freie Radikale, aromatische Amine - Agranulocytose, Thrombozytopenie, Blutgerinnungsstörungen
• Organmanifestation Reproduktionstoxizität - Steroide (Androgene, Antiandrogene, Estrogene, Antiestrogene, Gestagene in Form von Rückständen) - Antineoplastische Stoffe (Alkaloide, Alkylantien) - Arzneistoffe (Narkotika, etc.) - Metalle und Spurenelemente (Arsen, Pb, Li, Hg, Ni, Se) - Insektizide (halogenierte Kohlenwasserstoffe, Organophosphate, Carbamate) - Herbizide (Paraquat, chlorierte Phenoxyessigsäuren) - Fungizide (Thiocarbamate) - Zusatzstoffe und Kontaminanten (Aflatoxine, Diethylstilbestrol) - Genussmittel (Alkohol, Tabakrauch)
• Organmanifestation Immunotoxizität - Immunsuppression (Alkylantien, Organophosphate, Schwermetalle, Antibiotika, Ethanol) - Änderung der Abwehrmechanismen gegen Pathogene, Autoimmunität und Allergie
• Organmanifestation Allergenität - Typ I Anaphylaxie, Typ II cytotoxisch, Typ III Arthus, Typ IV verzögerte Hypersensitivität
• Organmanifestation Allergische Reaktionen an: - Nase (niesen, verstopft, Rhinitis) - Mund und Rachen (Schwellung, Schluckbeschwerden, Speichelfluss) - Ohren (Tinnitus) - Lunge (Atemnot, Husten) - Herz (Tachykardie, Herzklopfen) -  Blutgefäße (Petechien [Stecknadelgroße Punkte auf der Haut]) - Gelenke und Muskeln (Schmerzen, Steifheit) - Haut (Schwitzen, Rötung, Juckreiz) - Auge (Photophobie, Diplopie[doppelt sehen], Verschwommen Sehen, Tränenfluss) - ZNS (Kopfschmerzen,Schläfrigkeit, Verwirrtheit) - Urogenitaltrakt (Dysurie [Schmerzen bei Urinieren], Juckreiz) - GIT (Nausea [Übelkeit], Erbrechen, Krämofe, Flatus)
• Organmanifestation Mutagenität Veränderungen an der DNA: - Punktmutation, Frameshift-Mutation, Chromosomenbrüche, Genommutation Auslöser: - Alkylantien (Nitrosamine, Epoxide, Aflatoxine, Dieldrin), Radikalbildner (Strahlung), Oxidantien
• Organmanifestation Kanzerogenität - Kanzeröse Tumoren (benign [gutartig] oder malign [bösartig]), Carcinom (entwickelt sich aus Epithel), Sarkom (entwickelt sich aus Mesothel
• Organmanifestation Kanzerogenese - Initiation (irreversible DNA-Schädigung, keine Schwelle) - Promotion (reversibel, fördert selektive Proliferation [Wachstum, Vermehrung]) - Progression (krebsartige Entartung der Zelle)
• Kanzerogenität Kanzerogene - gentoxisch: primäre Karzinogene (Alkylantien wie Epoxide, Nitrosamide); Prokanzerogene = sekundäre Karzinogene (benötigen metabolische Aktivierung [z.B. Aflatoxine, Benzpyren]); Syn-Kanzerogen (ist auch ein Kanzerogen, Kombination verstärkt Kanzerogenese additiv oder überadditiv [Komponenten im Tabakrauch]) - epigenetisch: Promotoren (führen selbst nicht zur Initiation, aber fördern die Ausbildung von Krebs, haben Schwelle [chlorierte KW]); Cytotoxisch, Hormon-modifizierend, immunsuppressiv, feste Stoffe; Kokanzerogene (verstärkt Wirkung von Initiator
• Organmanifestation Teratogenität - durch Gen- oder Chromosomenmutationen oder durch Beeinflussung des normalen Entwicklungsprozesses des Embryos - kritischste Zeit: Organogenese (20-56 Tage nach Konzeption), Missbildungen, später funktionelle Störungen, vor Einnistung kein Einfluss - Aflatoxine, Benzpyren, Tetrachlorkohlenstoff, Pyrrolizidin-Alkaloide, Methylquecksilber,...
• Risikoermittlung 1. Feststellung eines Gefährdungspotentials (qualitativ): toxisch ja/nein, in vitro, in vivo Test 2. Charakterisierung der Gefahr (qualitativ und quantitativ): Dosis-Wirkungs-Kurve, Wirkschwelle, Wirkmechanismus 3. Feststellung der Exposition: Menge, Dauer, Route der Aufnahme 4. Bestimmung/Charakterisierung eines Risikos
• Gefahr-Risiko - Gefahr (Hazard): mögliche unerwünschte Wirkung - Risiko (Risk): Kombination aus Wahrscheinlichkeit für ein unerwünschtes Ereignis und seine Konsequenzen     R=W x A (R...Risiko; W...Wahrscheinlichkeit; A...Ausmaß/Schwere Schaden) d.h. höhere Exposition -> größeres Risiko bei gleicher Gefahr; größere Gefahr -> größeres Risiko bei gleicher Exposition - "Nullrisiko" -> absolute Sicherheit: gibt es nicht! - Individualrisiko von 1:10.000: experimentell/epidemiologisch nicht nachweisbar -> geringes Risiko
• Toxizitätstest - Reinheitsprüfung (auch Neben- und Abbauprodukte) - Stabilitätsprüfung (Lichtempfindlichkeit, Hydrolyse) - Abbau und Verteilung in Boden, Wasser, etc. - Anreicherung in Pflanzen, Tieren - in-vitro-Tests - in-vivo-Tests (Tierversuche -> richtige Spezies muss ausgesucht werden): Akute Toxizität, Subakute Toxizität, Chronische Toxizität, Kanzerogenität, Teratogenität, Reproduktionstoxizität, Metabolismus und Toxikokinetik, Epidemiologische Studien (Kohorten-Studien oder Fall-Kontroll-Studien)
• Toxititätstest In-Vitro-Test - Ames- und umu-Test (5 Salmonella typhimurium Stämme oder E.coli Stämme) - Chromosomenabberationstest (Fibroblasen oder Lymphozyten) - Eukaryonten (Drosophila) - Zellinien, genetisch veränderte Zellen - Spot-Test - HPRT-Test - Dlb-1-Test - Specific locus test - Mikronukleus-Test - USD (unscheduled DNA synthesis, [3H]-Thymidin) - Comet- oder SCGE Assay (Single Cell Gell Electrophoresis Assay) - Postlabelling
• Toxizitätstest In-Vitro-Test Ames-Test Salmonella typhimurium (Histidin) oder E.coli Stämme (Tryptophan) sind durch Mutationen nicht mehr in der Lage bestimmte AS zu synthetisieren und sterben ab, wenn diese AS im Nährmedium fehlen. Wird eine mutagene Substanz zugesetzt, dann kommt es wieder zum Bakterienwachstum, da die Mutation rückgängig gemacht wird (Revisionstest). Test schnell, billig, einfach, aber um viele falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse zu vermeiden, muss Leberextrakt S9-mix zugesetzt werden
• Toxizitätstest In-vitro-Test umu-Test Gentoxizitätstest (mutagen, kanzerogen, teratogen) für chemische Substanzen und komplexe Stoffgemische mit dem Bakterium Salmonella typhimurium TA 1535/pSK1002. Bakterien werden mit Testgut versetzt. Gentoxine induzieren das umuC-Gen (gehört zum Reperatursystem der Zelle). Durch Kopplung des umuC-Gens mit dem lacZ-Gen für die beta-Galaktosidase kann indirekt die Aktivierung des umuC-Gens über eine Farbstoffbildung nachgewiesen werden. Test wird mit und ohne S9-Extrakt durchgeführt.
• Toxizitätstest In-Vitro-Test Chromosomenaberrationstest Behandlung der Zellkultur mit Prüfsubstanz, Zugabe eines Spindelgiftes (z.B. Colchicin) und Anfärbung. Dann zellen in Metaphase mikroskopisch auf Chromosomenaberrationen untersucht.
• Toxizitätstest In-Vitro-Test TK (Thymidinkinase), HPRT- (Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase) oder XPRT-(Xanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase) Genmutationstest Zellen, denen TK durch eine Mutation fehlt, sind resistent gegen zytotoxische Wirkung djes Pyrimidin-Analogs Trifluorothymidin -> mutierte Zellen überleben Synthetische Purinbasen 6-Thioguanin (TG) oder 8-Azaguanin (AG) durch HPRT und XPRT in toxische Nukleotide umgewandelt -> Zellen sterben ab Mutagen wirkene Substanzen führen zu Verlust der Enzymaktivität und Zellen werden gegenüber TG resistent
• Toxizitätstest In-Vitro-Test Mikronukleus-Test Messung vererbbarer DNA-Schädigung in höheren Zellen. Test misst Zahl der nach Bestrahlung und DNA-Reperatur verbliebenen DNA-Doppelstrangbrüche, da diese in einer zwischenzeitlich erfolgten Zellteilung zu Chromosomen-Fragmenten führen. Die Fragmente erscheinen als kleine zusätzliche Kerne neben dem eigentlichn Zellkern und können ausgezählt werden
• Toxizitätstest In-Vitro-Test UDS (unscheduled DNA synthesis) Indirekter Nachweis einer genotoxischen Schädigung durch induzierte Reperaturmechanismen. Nicht alle genotoxischen Substanzen induzieren DNA-Reperatur, daher falsch-negative Ergebnisse möglich. Hepatozyten mit Testsubstanz und [3H]-Thymidin versetzt. Wird DNA geschädigt und werden Reperaturmechanismen aktiv, so kommt es zum [3H]-Thymidin-Einbau.
• Toxizitätstest In-Vitro-Test Comet-Assay (SCGE Assay, Single Cell Gel Electrophoresis Assay) Messung von primärer DNA-Schädigung in höheren Zellen. Zellen werden elektrischem Feld ausgesetzt (Elektrophorese). Negativ geladene DNA wandert zum Pluspol und Bruchstücke trennen sich nach Größe auf. Chromosomale DNA ist zu groß, um als Ganzes im elektrischen Feld zu wandern. Nur geschädigte, bruchstückhafte DNA ist in der Lage, aus dem Zellkern herauszuwandern. Unter UV-Mikroskop erscheinen beschädigte Zellen (vorher mit Fluoreszenzfarbstoffen wie Ethidiumbromid angefärbt) mit einem Schweif aus DNA Bruchstücken
• In-Vivo Toxizitätstest (Tierversuche) - 3R: Refine (verbessern); Reduce; Replace - akute Toxizität: Einzeldosis oral/inhalativ/dermal; verschiedene Konzentrationen, Beobachtungszeitraum 14 Tage, Nager - subakute Toxizität: wiederholte tägliche Gabe über kurze Zeit (28Tage); 4 verschiedene Dosen; Gruppengröße basiert auf statistischer Ermittlung; klinische/labormedizinische/pathologische Beurteilung - subchronische Toxizität: 3 verschiedene Dosen; 90Tage - chronische Toxizität: Dauer je nach erwarteter Exposition (bis 2 Jahre) - Kanzerogenität: in-vivo Versuche vor allem als Nachweis einer tumoprovorierenden Wirkung (Vorbehandlung mit Initiator=gentoxische Substanz, dann Promoter in regelmäßigen Abstand über Monate/Jahre) - Teratogenität: Exposition im 1.Trimester (Organogenese); Kaiserschnitt (Anzahl toter/resorbierter/lebender gesunder/lebender missgebildeter Föten) - Reproduktionstoxizität: Einfluss auf Fruchtbarkeit (% Trächtigkeit nach Paarung); Viabilität (% überlebender Jungen 4Tage nach Geburt und nach 21 Tagen Laktaktion) - spezielle Tests: Neurotoxizität; Wirkungsverstärkung; Verhalten: Immunotoxizität - Metabolismus/Toxikokinetik
• Dosierung/Konzentration in-vivo-Toxizitätstests - in Vorversuchen Bestimmung des Konzentrationsbereiches 1. Konzentration/Dosis, bei der noch keine Symptome auftreten (Wirkschwelle; NOAEL) 2. Dosis, bei der eine schwache Wirkung erkennbar sein soll 3. Dosis, bei der ien eindeutig toxischer Effekt auftritt (max. tolerierbare Dosis MTD) 4. Kontrollgruppe oder Gruppe, in der Reversibilität der Wirkung untersucht wird Applikationsart -> entsprechend der Aufnahme (oral/inhalativ)
• Anzahl/Geschlecht der Tiere bei in-vivo-Toxizitätstests Nagetiere: - subakut/subchronische Studien: 5-10 Tiere/Gruppe/Geschlecht - chronische Studien: 20 Tiere/Gruppe/Geschlecht - Kanzerogenitätsstudien: 50 Tiere/Gruppe/Geschlecht Nicht-Nager (Hund/Affe): - 3-4 Tiere/Gruppe/Geschlecht
• Toxikologische Einheiten LD50: letale Dosis mit 50% Response -> bestimmt mit Dosis-Wirkungskurve LC50: letale Konzentration mit 50% Response LD0: niedrigste letale Dosis ED50: effektive Dosis mit 50% Response TD50: toxische Wirkung MTD: maximal tolerierte Dosis TMD: Tages-Maximal-Dosis EMD: Einzel-Maximal-Dosis
• Ermittlung von Grenz-/Richtwerten - Grenzwerte: gesetzl.vorgeschrieben - Richtwerte: Empfehlungen - Minimierungsprinzip: ALARA -> as low as reasonably achievable - REACH -> Registrierung; Evaluierung; Autorisierung; Verwendungseinschränkung von Chemikalien (EU-Ziel: 30.000 Substanzen)
• Voraussetzung für Ermittlung von Grenzwerten - Wirkschwelle -> jene Konzentration einer Substanz, über der ein toxischer Effekt erstmalig auftritt und unter der kein Toxischer Effekt beobachtet wird (nicht statistisch signifikanter Unterschied zu Hintergrund; ermittelt durch Dosis-Wirkungskurve) Für gentoxische Kanzerogene/Allergene gibt es keine Wirkschwelle! -> Reversibilität der Wirkung -> Bestimmung des LOAEL -> Bestimmung des NOAEL
• Sicherheitsfaktor - 10 bis 1000 (meist 100) - Faktor 10 wegen Speziesunterschied (von Versuchstier auf Mensch) - Faktor 10 wegen individueller Variation (Personen, die empfindlicher reagieren wie Alte, Kinder, chronisch Kranke, enzymatische Polymorphismen) - Faktor 10 bei großer Gefahr oder Mangel an gesicherten Daten
• Akute Referenzdosis - ARfD - WHO: diejenige Substanzmenge pro kg KG, die über die Nahrung mit EINER Mahlzeit oder innerhalb eines Tages ohne erkennbares Risiko für den Verbraucher aufgenommen werden kann - nur für solche Stoffe, die aufgrund ihrer akuten Toxizität schon bei einmaliger/kurzzeitiger Exposition gesundheitliche Schädigungen hervorrufen können - ARfD-Wert berechnet aus NOAEL unter Einrechnung eines Sicherheitsfaktors von 100 - Berechnung zur Ausschöpfung der ARfD werden im Regelfall mit Verzehrsdaten für Kinder unter Berücksichtigung ihre KG vorgenommen, weil hier das Verhältnis von Nahrungsaufnahme zum KG am ungünstigsten ist - basierend auf akute/subakute Toxizitätsstudien
• Nachweis geringer Risiken - Nachweisbarkeitsgrenze für toxische Effekte (Kanzerogenität) im Tierversuch (50Tiere/Gruppe): liegt bei Inzidenz von ca. 5% -> Risiko sehr hoch: inakzeptabel Mögliche Auswege: - mehr Tiere -> inakzeptabel - höhere Dosierung (2-100x) als beim Menschen -> zusätzl. Effekte, erschwerte Interpretation - Extrapolation der Dosis-Wirkungskurve unterhalb des messbaren Bereichs (Problematik bei nicht-linearer Beziehung)
• klinische Toxikologie Primäre Giftelimination: - Resorption vermeiden - Magen entleeren durch Erbrechen, Spülung - Aktivkohle - Laxans Sekundäre Giftelimination: - Elimination beschleunigen - forcierte Diurese - Dialyse - Hämoperfusion - Hyperventilitation Antidot Symptomatische Behandlung

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