Pharmakologie 2 (Fach) / Diabetes (Lektion)

Diabetes

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• Arten von Insulin Insulinpräparate können in drei Kategorien eingeteilt werden LangzeitinsulineUltralente-Insuline - 100% kristallines InsulinPZI-Insuline - enthalten Protamin und Zink IntermediärinsulineLente-Insuline - Mischungen aus 30% amorphem (semilente) und 70% kristallinem (ultralente) Insulin in einer wässrigen Suspension.NPH-Insuline - enthalten Protamin Schnell wirkende Insulinelösliches Insulin und Semilente-Insulinintravenöse Applikation möglich Aufgrund von Stoffwechselunterschieden ist die Wirkungsdauer eines bestimmten Insulins bei jedem einzelnen Tier unterschiedlich. In Deutschland ist derzeit nur das Intermediär-Insulin der MSD Tiergesundheit zur Behandlung der Diabetes mellitus bei Hund und Katze zugelassen. Es enthält Insulin vom Schwein. Insulin vom Schwein ist identisch mit Hundeinsulin.
• Dosisberechnung & - anpassung AnfangsdosisDie Insulindosis und die Zeitintervalle zwischen den Injektionen müssen bei jedem diabetischen Hund individuell bestimmt werden. Für die Berechnung der Anfangsdosis ist das genaue Gewicht des Tieres wichtig. Außerdem ist die Bestimmung der Initialdosis davon abhängig, ob der Hund einmal oder zweimal täglich mit exogenem Insulin behandelt werden soll. Einmal tägliche GabeDie initiale Insulindosis für Hunde wird in erste Linie auf der Grundlage des klinischen Ansprechens bestimmt und bestätigt. Als Anhaltspunkte gelten folgende Leitlinien:1 IE pro kg einmal täglich (zuzüglich einer ergänzenden Dosis auf der Grundlage des Körpergewichts.). Denken Sie daran, das Körpergewicht des Hundes auf das nächste ganze Kilogramm und die berechnete Dosis auf die nächste ganze Einheit abzurunden Zweimal tägliche Gabe: Viele Experten empfehlen bei Hunden eine zweimal tägliche Gabe von Intermediärinsulinen. Dosisanpassung während der Erhaltungsphase: Es ist nicht ungewöhnlich, dass sich nach einer langen stabilen Phase der Insulinbedarf ändert (z.B. Infektionen, Progesteronänderungen etc.). Die Dosisanpassung sollte in Schritten von 10%, abgerundet auf die nächste ganze Einheit, erfolgen. Dosisänderungen sollten erst nach Gewöhnung an eine bestimmte Dosis oder ein bestimmtes Behandlungsregime, d.h. nach 3-4 Tagen, durchgeführt werden.
• Das Ziel besteht also darin, den Blutzuckerspiegel in den Intervallen zwischen zwei Insulininjektionen meistens in folgenden Bereichen zu halten: wischen 5,5 und 14 mmol/l (100-250 mg/dl) bei Hundenzwischen 5,5 und 16,5 mmol/l (100-300 mg/dl) bei Katzen Die Dauer der Insulinwirkung wird ab dem Zeitpunkt der Insulininjektion gemessen, auf die ein Abfall des Blutzuckerspiegels folgt, bis zum Zeitpunkt, wenn der Blutzuckerspiegel wieder über der Nierenschwelle liegt: 10 mmol/l bei Hunden (180 mg/dl), 14 mmol/l bei Katzen (252 mg/dl).
• Somogyi-Effekt Eine zu hohe Insulindosis kann zu einem Somogyi-Effekt oder Rebound-Hyperglykämie führen. Diese Wirkung kann ebenfalls verursacht werden, wenn der Blutzuckerspiegel zu schnell absinkt. Der Zeitpunkt der Auslösung des Somogyi-Effekts ist individuell unterschiedlich - es handelt sich um eine lebensrettende Reaktion des Körpers. Der Körper versucht, dem Absinken des Blutzuckerspiegels durch eine Reihe von Reaktionen entgegenzuwirken: Nach der Insulininjektion fällt der Blutzuckerspiegel rasch ab oder nähert sich einer Hypoglykämie (Blutzuckerspiegel unter 5 mmol/l bzw.90 mg/dl). Das Tier wird hungrig und entweder rastlos oder lethargisch.Als Reaktion auf eine sinkende Blutglukosekonzentration im ZNS werden Adrenalin und anschließend Kortisol, Glukagon und Wachstumshormon ausgeschüttet.Diese Hormone führen zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels (durch Glukoneogenese, Freisetzung von Glukose aus Glykogen in der Leber und erhöhte periphere Insulinresistenz).Die resultierende Hyperglykämie führt zu Polyurie und Polydipsie. Dieser Zustand kann leicht als Folge einer unzureichenden Insulindosis fehlinterpretiert werden.Wird die morgendliche Polyurie für die Folge einer unzureichenden Insulindosis gehalten und eine höhere Dosis verabreicht, verschlimmert sich das Problem. Es kommt zu einem noch stärkeren Somogyi-Effekt. Schließlich sind die Gegenregulierungsmechanismen erschöpft, und eine schwere Hypoglykämie ist die Folge. Eine Hyperglykämie als Folge eines Somogyi-Effekts kann in manchen Fällen bis zu drei Tage nach einer einzelnen hypoglykämischen Episode andauern. Deshalb normalisiert sich der Blutzuckerspiegel nach Verringerung der Insulindosis nicht immer sofort innerhalb von wenigen Tagen. Bei Verdacht auf Somogyi-Effekt besteht ein alternativer Ansatz in einer 20%-igen Verringerung der Dosis und genauer Beobachtung der klinischen Symptome. Kommt es wenige Tage nach der Dosisanpassung zu einer Verschlechterung von Polyurie oder Polydipsie, ist es unwahrscheinlich, dass die Einstellungsprobleme eine Folge des Somogyi-Effekts sind. Andererseits ist eine Verursachung durch den Somogyi-Effekt wahrscheinlich, wenn Polyurie und Polydipsie innerhalb von wenigen Tagen verschwinden.
• Physiologie und Biochemie des Insulins - Peptidhormon ( 2 AS-Ketten die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind)- A-Kette 21 AS, B-Kette 30 AS- exprimiert als Peptidkette (Proinsulin) → 3 Disulfidbrücken → Abspaltung des C-Peptids→ richtige Faltung gewährleistet- Syntheseort - β-Zellen der Langhans-Inseln des Pankreas
• Regulation der Insulinfreisetzung - abh. vom Blutglucosespiegel→ Anstieg → mehr Glucose im Pankreas → in die β-Zellen → Glycolyse → Atmungskette → ATP→ ATP blockiert ATP-abh. K+-Kanäle → K+-Ausstrom ↓ → Membranpotential ↓ → AktivierungCa2+-Kanäle → Ca-Einstrom → Insulinfreisetzung- weitere Einflussfaktoren: - Fettsäuren - langkettige beteiligt an intrazellulärem Signalweg- Kurzkettige beeinflussen Insulinfreisetzung v.a. beim Wdk- AS wie Arginin- Ketonkörper- endokrine und neurokrine Faktoren
• Insulinrezeptor - membranständig, Glykoprotein, Tetramer aus 2 UE ( je 2 α / β)- α-UE = Bindungsdomäne, β-UE transmembranäre Domäne, intrazell. Tyrosinkinaseaktivität→ Ligandenbindung → Konformationsänderung → autokatalyt. Aktivierung der Tyrosinkinase→ Second Messenger-phosphorylierung → induktion der Zell-/Organspezifischen Wirkung
• Wirkungen von Insulin Fettgewebe → Hemmung der Lipolyse → FS-Konz. Im Blut ↓ Leber → Hemmung der Guconeogenese, Hemmung der Glykogenolyse, Stimulation der Glycogensynthese (Stimulation der Glucokinase) Muskulatur → Stimulation der Glucoseaufnahme und Verstoffwechselung (Glykogensynthese und Glucoseoxidation) Leber und Fett → Stimulation der Lipogenese u. Triglyceridsynthese Leber → Proteinsynthese und Hemmung der Ketogenese
• Typ-1-Diabetes (Insulinmangeldiabetes) = Insulinmangel nach autoimmunem Untergang der insulinproduzierenden β-Zellen unzureichende o. fehlende Sekretion (Hypoinsulinämie) klin. Symptome erst wenn ~90% zerstört Hemmung der Lipolyse entfällt → Anstieg der FS im Blut → Ketonkörper → Ketoacidose → ggf Tod Hyperglycämie, Glucosurie, PU/PD
• Typ-2-Diabetes (Altersdiabetes/Insulinabhängiger Diabetes) = Insulinresistenz durch Störungen der intrazellulären Signalkaskade (Insulinwirkung ist verringert) gekennzeichnet durch Hyperinsulinämie gebildete Menge reicht aufgrund der geringen Wirkung nicht aus den Stoffwechsel zu balancieren Ketoacidose selten falsche Fütterung als Manifestationsförderer, ebenso Adipositas, Alter, Bewegungsmangel Andere Diabetestypen: → Folgekrankheiten von Pankreatitiden, Tumoren, Cushing Syndrom, Akromegalie→ medikamentös bedingt (Glukokortikoide)→ Gestationsdiabetes: bei Gravidität erstmals gestörte Glucosetoleranz (durch vermehrte Hormonproduktion) Langzeitfolgen: - Makroangiopathien (→ Myokardinfarkte, Gangrän)- Mikroangiopthien (→ Retinopathie, Neuropathien)- Katarakt (auch schnell möglich → Mehr Glucose → mehr Umbau zu Sorbitol →Ablagerung in Cornea )
• 1) Insulinsubstitution Gewinnung aus Pankreas von Schlachttieren → Therapie bei Hunden (identische Sequenz)- Mensch → Gewinnung durch rekombinante Mikroorganismen da andere AS-Sequenz→ geringe Bedeutung: an B30 synthetisch verändertes Schweineinsulin (Ala gegen Thr)→ tierisches Insulin → antigenetische Wirkung durch Begleiteiweiß → Reinigung nötigZiel: Pharmakologisch erzeugten Insulinspiegel an physiologische Situation angleichen→ Basalinsulin über den ganzen Tag→ Insulinspitzen zu den Mahlzeiten→ Morgens 1x langanhaltendes Insulin, 3x tägl Rapid-Insulin→ Besonderheiten: Vet.-Med. Therapie: - nur einmalige Fütterung am Tag! → idR 1 Injektion 1h vorher- Einstellung auf das Symptom der Polydipisie,d.h. Blutglukose knapp unter Nierenschwelle für Glukose:- diabet. Spätschäden geringe Bedeutung (Nephropathie)- Verdünnung von handelsübl. Formulierungen (U40, U100)
• Biochemische Charakterisitka des Insulinmoleküls Polypeptid → nur parenteral enzymat. Degradation an Injektionsstelle (idR. s.c.) sauer (pH<6) Aggregationsneigung zu Hexameren insbesondere ab 100 μmol/l, nach Resorption allerdings nur als Monomer im Blut wirksam (Hexamere zerfallen an Injektionsstelle in Dimere, dann in Monomere) hohes Molekulargewicht → langsame Diffusion, verzögerter Wirkunseintritt → im Plasma HWZ nur 10 min. → durch Galenische Hilfsstoffe (Zn2+,Protamin, Acetat, Surfen ) wird die Hexamerstruktur an der Injaktionsstelle stabilisiert → langsame resorption → annähernd gleichbleibender Wirkspiegel über längere Zeit weiterhin wurden durch gezielten Austausch von AS Insulin-Analoga synthetisiert, deren Aggregationsneigung geringer ist → Kurzwirksame Insulinanaloga zur Prandialen Anwendung, sie liegen als Di- und Monomere an der Injektionsstelle vor Ca 50 versch. Insulinpräparate in zwei Konzentrationen (40 o. 100 IE/ml)– schnell wirkendes Insulin: Monomere als prandiales Insulin s.c. Vor Mahlzeit– Normalinsulin: nicht an Depotstoffe Gebunden i.v. Mögl → Wirkungdauer wenige Minuten, s.c. → wirkbeginn nach 15 min, max nach 6-8 h– intermediäres Insulin: mit Depotstoffen Wirkbeginn nach 1-2 h, Wirkdauer ~12h– lang wirkendes Insulin: Basalinsulin stabilisierte Hexamerstruktur an Injektionsstelle, z.B. durch Kopplung an Fettsäure (INsulindetemir) VETMED:Mittel der ersten Wahl: Intermediärwirkende Insuline - Caninsulin (Schweineinsulin)Mittel der zweiten Wahl: lang wirkende Insuline (Insulin glargin- Lantus)Notfalltherapie : schnell wirkende Insuline oder andere (besser langsame als keins)
• 2) Antidiabetika - GLP-1 (Glucagon-like-Peptid) / Exendin - Peptidhormon Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1)- neben GIP das bedeutsamste Hormon für den Inkretin-Effekt (→ erhöhte Insulinausschüttung bei enteraler verglichen mit parenteraler Glucosezufuhr- wird als Darmhormon von den neuroendokrinen L-Zellen in Ileum und Colon als Reaktion auf Glucose im Chymus produziert und in den Blutkreis freigesetzt.- wird innerhalb von Minuten von dem Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) abgebaut und muss daher ständig neu produziert werden.
• Antidiabetika - GLP-1 (Glucagon-like-Peptid) / Exendin - Wirkungen verstärkt die Glucose-abhängige Freisetzung von Insulin aus den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse durch Bindung an Gs-gekoppelte Rezeptoren. Über den Proteinkinase-A-Signalweg werden Kaliumkanäle geschlossen, die resultierende Depolarisation der Zellmembran führt zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle. Calcium triggert die Fusion Insulin-speichernder Vesikeln mit der Zellmembran. Ferner stimuliert GLP-1 dieTranskription des Insulin-Gens und die Proliferation der Langerhans-Inseln. Es senkt die Produktion von Glucagon in den α-Zellen der Bauchspeicheldrüse. (Glucagon setzt Glucose aus der Leber frei.) Es verzögert die Entleerung des Mageninhaltes in den Darm und hemmt die Magensaftsekretion. Es fördert die Sättigung durch Bindung an Rezeptoren in der Area postrema.Durch die ersten beiden Wirkungen werden zu hohe Glucosewerte im Blut verhindert, durch die beiden anderen Wirkungen die Nahrungsaufnahme gedrosselt
• 3) Dipeptidylpeptidase -4 Hemmstoffe (DPP-4 Hemmstoffe) Wirkmechanismus: Hemmung des Abbaus von endogenem GLP-1 und GIP durch DPP-4→ Wirkung durch Inkretinverstärkung
• 4) SGLT-2 Hemmstoffe (Gliflozine) Phlorizin, Dapagliflozin SGLT-2 = Na+ / Glucose Co-Transporter im renalen Tubulussystem → verantwortl für 90%der Glucose-Rückresorption, Rest über SGLT-1 Wirkung der Inhibition: verhindern der Reabsorption → Exkretion über Urin (Glucosurie) Reduktion des Blutglucosespiegels UAW:- aber gleichzeitig Kalorienverlust → Gewichtsverlust- Effekte auf Blutdruck : Glucose → osmot. Diurese → Blutdruck sinkt, Dehydratation- vermehrter Harndrang, Infektionen des UGT → keine verwendung in Veterinärmedizin
• 5) Glucagon - Peptidhormon, aus Präpro-Glucagon in alpha-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas gebildet- Freisetzung bei Hyperglycämie induziert, durch Insulin, Somatostatin gehemmt Pharmakodynamik:- stimuliert Glykogenolyse in der Leber- Rezeptor: GPCR, über Gs-Protein an Adenylatcyklase gekoppelt → akt. PKA→ phosphoryliert Glykogenphosphorylase → diese ist dann aktiv→ Glykogenabbau → Glucosefreisetzung→ gleichzeitig Glykogensynthase phosphoryliert → Glykogensynthese ↓→ Rezeptor auch auf Adipozyten → Lipolyse- längerfristige Glucagon-erhöhung → induktion von Gluconeogenet. Enzymen → Gluconeogenese ↑Pharmakokinetik: Peptidhormon → HWZ nur wenige MinutenIndikation: Notfallmedikament zu akuten Anhebung des Blutglucosespiegels bei Überdosierung von Insulin/ Sulfonylharnstoffen (schweren Hypoglycämien)→ längerfristige Überdosierung von I / S (Depot) → mehrmalige Injektion und zusätzl.Glucose infundieren, da Glykogen-reserven abnehmen
• 6) Sulfonylharnstoffe Glicazid (Diamicron), Glimeperide (Amaryl) - oral wirksame Antidiabetica Pharmakodynamik:- bewirken Freisetzung von Insulin aus ß-Zellen des Pankreas (Insulinreleaser)→ Blockade des ATP-abh. K+-Kanals → insulinfreisetzung unabh. Vom Energiestoffwechsel- eigentl. Wirkung durch freigesetzes Insulin→ Insulinproduzierende ß-Zellen müssen vorhanden sein !! → Typ-1-Diabetes → wirkungslos Pharmokokinetik:- schnelle enterale Resorption, im Blut 98% Plasmaproteingebunden → HWZ 5h andere Derivate 10h- 18h Wirksam → 2 x tägl- reale Elimination Nebenwirkungen- Hypoglykämie bei Überdosierung (pharmakodynamischer Effekt) auf Grund der langen Wirkdauer: Glukose als i.v. Infusion (B  lutglukose-Kontrolle)→ Glukagon s.c. (keine lang andauernde Anhebung der Blutglukose)→ mehrmals da kurze HWZ- Hyperinsulinämie (pharmakodynamische Wirkmechanismus)-  medikamentell induziert und additiv zu dem Background der Insulinresistenz beim Typ 2-  Insulinwirkung auf den Lipidstoffwechsel (Fettdepots, KGW), WW: Blutzuckersenkung ↑ bei Beta-Blockern, ACE-Hemmern, Insulin / ↓ bei Glucocorticoiden Indikation: Basistherapie bei Typ - 2 beim Menschen, versuch bei Katze möglich
• 7) Biguanidine: Metformin orales Antidiabetikum Wirkort: ubiquitär ? Wirkmechanismus- „Insulin-Sensitizer“ pleiotrophe Wirkung: Inhibition der hepatischen Glukoseproduktion- Verbesserung der peripheren InsulinsensitivitätTagesdosis: 1,5-2,5 g / Tag (Human); Ref.: 2 mg/kg (Katze) !!! Wirkungsweise- unbekannt, schwacher Inhibitor der Atmungskette (?)- (indirekte) Stimulation der AMP-Kinase (?): Hemmung der ACC gesteigerte FS-Oxidation im Muskel Wirkungen in verschiedenen Geweben:- Leber: Gluconeogenese, Glycogenolyse, Lipidsynthese↓in Mitochondrien hemmung der Glycerin-3-Phosphat-DH → weniger Metabolite fürGluconeogenese → mehr Laktat (Laktatazidose mögl.)- Darm: Glucoseaufnahme ↓- Fett: Glucoseaufnahme und Oxidation ↑- Muskel: vermehrter insulinstimulierter Glucoseaufnehme- Pankreas: keine direkte stimulation der Insulinsekretion Indikation: Typ-2-Diabetes, Adipositas, Missbrauch durch Bodybuilder für Fettabbau Kontraindiziert: Typ-1-Diabetes, Ketoazidose, diabet. Koma, LM-liefernde Tiere derzeit keine zugelassenen Präparate für vetmed UAW: Durchfall, Erbrechen
• 8) Enterale Glucosidase-Hemmstoffe - orale Antidiabetika Acrabose (Glucobay) Wirkort - Darmlumen Wirkmechanismus: Hemmung der pankreatischen Glukosidase im Intestinum→ Stärke / Disaccharidverdauung↓ Wirkungsweise: Hemmung der Kohlenhydrat-Verdauung auf der Ebene der Disacharidekeine (verringerte) enterale Glukose-ResorptionVerbesserung der Glukose-Toleranz, aber kaum „Langzeiteffekt“ auf

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