Pharmakologie 2 (Fach) / Glucocorticoide (Lektion)

Glucocorticoide

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• Überblick Steroidhormone, 21-C Glucocorticoide Synthese aus Cholesterin Aus Zona fasciculata der Nebennierenrinde Bindung an intrazelluläre Rezeptoren → Induktion von Proteinbiosynthese → Wirkungseintritt mit Latenz Regulation des Glucose-, Protein- und Calciumstoffwechsels Hemmung von Entzündungsreaktionen Immunsuppressiv Metabolisierung hepatisch, Ausscheidung renal Gute orale Bioverfügbarkeit, Ausnahme inhalative Glucocorticoide zur lokalen Applikation → hoher First-Pass-Metabolismus in der Leber Namensgebung Glucocorticoide: Werden im Cortex der Nebenniere gebildet Erhöhen Gehalt an Glucose, Amino- und Fettsäuren im Blut
• Physiologische Glucocorticoide Cortisol / Hydrocortison = aktiv Hauptglucocorticoid beim Menschen liegt zu 90% Plasmaeiweiß-gebunden vor (75% Transcortin/CBG =  Corticosteroidbindendes Globulin, 15% Albumin) nur 10% zirkulieren frei und können wirken (nanomolare Konzentrationen) pharmakologische Wirkungen (Immunsuppression, Entzündungshemmung…) benötigen mikromolare Konzentrationen Corticosteron = aktiv --> Hauptglucocorticoid bei Nagern und Vögel
• Synthetische Glucocorticoide-Derivate Steigerung der glucocorticoiden Wirkung und Wirkdauer Reduzierung der mineralocorticoiden Wirkung (Aldosteron, Wasser- und Mineralhaushalt) Veränderung der Löslichkeit, oralen Bioverfügbarkeit, Metabolismus, Ausscheidung Bindung an Albumin (Prednisolon auch an Transcortin/CBG) hohe Transportkapazität, niedrige Affinität Spaltung der Ester im Gewebe in pharmakologisch wirksame Moleküle Therapie: Cortisol-Äquivalenzdosis beachten!
• Zirkadianer Rhythmus von Cortisol Maximum: morgens zur Aufstehzeit --> Deckung des Energiebedarfs Minimum: nachts im Tiefschlaf --> Abbau Leberglykogen Nachtaktive Tiere haben umgekehrten Rhythmus (Maximum in Dämmerung) konnte für den Hund nicht gezeigt werden aber für Mensch, Pferd und Schwein Rhythmus normalerweise sehr stabil kann aber unter chron. Streß abschwächen / verloren gehen = physiologische Adaptation Empfindlichkeit der übergeordneten Zentren während des Sekretionstiefs am höchsten Gabe von exogenen Glucocorticoiden morgens, zur Vermeidung der NNR-Atrophie
• Wirkmechanismus - genunabhängig Erklärung für sehr schnell ablaufende glucocorticoide Wirkungen (Mechanismus oft noch unklar) Aktivierung von: Signal-Transduktionsmechanismen second messenger Systemen--> Beteiligung membranständiger Glucocorticoidrezeptoren:Beispiele: ACTH-Freisetzung nimmt ab --> Hemmung der Proteinkinase C -->  Insulinabhängige Glucoseaufnahme nimmt ab --> Stimulation Ca2+ -ATPase --> Ca2+ nimmt ab --> Cl--Sekretion im Bronchialepithel nimmt ab --> Wirkungseintritt nachMinuten Unspezifisch über Membranstabilisierung/ Ionentransport: nur bei sehr hohen Glucocorticoid- Konzentrationen (i.v. Pulstherapie, intraartikuläre Injektion) --> physiko-chemische WW mit biologischen MembranenBeispiele: Mastzellen/ basophile Granulozyten --> Histaminausschüttung/ Entzündungsmediatoren nehmen ab --> Interaktion mit Na+/K+-ATPase + Ca2+--> Hemmung Na+ und Ca2+ Einstrom in Zelle --> Wirkungseintritt nachSekunden
• Wirkungen Antiinflammatorisch (antiphlogistisch) Immunsuppressiv Antiproliferativ Einfluss auf KH-, Protein- und Lipid-Stoffwechsel Einfluss auf Elektrolythaushalt Einfluss auf viele weitere Systeme (z.B. Hämatologie, ZNS, Herz/Kreislauf) Unerwünschte Wirkungen ergeben sich aus den physiologischen Wirkungen- Dauer der Therapie und Höhe der Dosis haben Einfluss- einmal hohe Dosis: keine- einige Tage hohe Dosis: kaum- Langzeittherapie/Glucocorticoide mit Depotwirkung: häufig
• Wirkung- Immunsuppression ErwünschtImmunsuppressivAntiallergisch UnerwünschtInfektanfälligkeit ZunahmeExazerbation alter InfektionenOsteomyelitis, Tuberkulose
• Wirkung - Antiinflammatorisch & antiproliferativ Erwünscht- Frühe Entzündungszeichen AbnahmeÖdemKapillar-DilatationFibrinablagerungMigration von Leukozyten- Späte Entzündungszeichen Abnahme KapillarproliferationFibroblastenproliferationKollagenablagerung/Narben: Kollagensynthese nimmt ab, Kollagenabbau nimmt zuAntiphlogistischAntiproliferativ Unerwünscht- Infektionsverschleierung- Ulkusgefahr und GI-Blutung --> Potenzierung durch NSAID, keine Bildung schützender Prostaglandine im GIT, Proliferation Schleimhautzellen GIT nimmt ab- Wundheilungsstörungen/Atrophie --> antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten Antiinflammatorische Wirkung unabhängig von auslösender Noxe!!
• Wirkung- Stoffwechsel Negative Stickstoffbilanz- Ausscheidung Aminosäuren/Harnsäure nimmt zu, Proteinsynthese nimmt ab- Katabol auf Skelett/Muskulatur/Haut/Kornea- Wachstumshemmung bei Jungtieren- Muskelatrophie- Pergamenthaut/Steroidakne- Alopezie- Steroidkatarakt/ Glaukom: Hemmung von VEGF (= Vascular Endothelial-derived Growth Factor), Erhöhung Augeninnendruck- Essentielle Aminosäuren ersetzen! Induktion von Enzymen der Gluconeogenese- Energiebereitstellung nimmt zu- Plasma-Glucose nimmt zu- Glucoseumsatz nimmt zu- Glucosetoleranz nimmt ab- Insulinempfindlichkeit nimmt ab- Diabetogen --> Steroiddiabetes- Steroidhepathopathie: Einlagerung Fett/ Glykogen, Leberenzyme nehmen zu- Induktion der Glykogensynthese Umverteilung: Extremitäten Abnahme, Stamm, Nacken, Gesicht, Kamm (Pferd) Zunahme Hyperlipidämie
• Wirkung- mineralocorticoid Bindung von Cortisol an Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Rezeptoren Cortisolkonz. (5-20μg/100ml) 1000-fach > Aldosteronkonz. (10ng/100ml)  lokale Umwandlung (z.B. in der Niere) in unwirksames Cortison -->  verhindert mineralocorticoide Wirkung von Cortisol!
• Mitotan Handelsnahme: Lysodren® Wirkung: Zytostatikum; Hemmt selektiv Zellteilung in NNR: Zona fasciculata/reticularis → adrenolytisch Anwendung: Sekundärer > primärer Cushing Hund
• Trilostan Handelsnahme: Modrenal®, Vetoryl® Wirkung: Steroid, 3β-Hydroxy-Steroid Dehydrogenase-Hemmer → Synthesehemmung Cortisol/Aldosteron/Androstenedion nimmt ab, verdrängt kompetetiv Pregnenolon Anwendung: Sekundärer Cushing Pferd/Hund
• Metyrapon Handelsname: Metopiron ® Wirkung: Steroid-11β-Hydroxylase-Hemmer (CYP11B1) → Gluco-/Mineralocorticoide ↓ Anwendung: Primärer/Sekundärer Cushing
• Ketoconazol Handelsname: Terzolin®, Ket® Wirkung: Antimykotikum, Hemmt Cytochrom-P450-Enzym Steroidsynthese ↓ → Cortisol ↓,Oestradiol ↓, Testosteron ↓, Hemmt ACTH-Sekretion Anwendung: Primärer/Sekundärer Cushing Hund
• L-Deprenyl Handelsname: Anipryl®, Eldepryl®, Carbex® Wirkung: Monoamin-Oxidase-B Inhibitor Wirkt nur im Gehirn, verhindert Abbau von Dopamin durch MAO → Dopamin hemmt ACTH-Freisetzung → Amphetamin und Metamphetamin als Metabolite Anwendung: Sekundärer Cushing (Tumor in Pars intermedia) Hund
• Pergolidmesilat Handelsname: Prascend® Wirkung: Alkaloid, Dopamin D1 < D2-Rezeptor Agonist, Mutterkornalkaloidderivat Anwendung: Sekundärer Cushing Pferd
• Applikationsformen oralMit hoher oraler BioverfügbarkeitUnveresterte Glucocorticoid- AlkoholePrednisolon,Methylprednisolon dermalResorption: langsam (Tage)Wirkungsverstärkung über OkklusionsverbändeTherapiedauer nicht > 2 Wochenv.a. Esterderivate (Aktivierung in Haut) --> lipophilAcetat-/ Diacetat-Valerat-/ Pivalat i.v./ i.m.Wirkdauer: 2-3 TageResorption: 30-60 Min.Wasserlösliche/hochlöslicheEsterSuccinat-/ Hemisuccinat-/ Phosphat Inhalativ70-90% verbleiben in Mund-Rachen-Raum --> Resorption im DarmGeringe orale Bioverfügbarkeit --> hoher First-Pass-Metabolismus --> geringere systemische WirkungBudenosid/ FluticasonBeclamethasondipropionat DepotWirkdauer: 4-6 WochenResorption: 2-14 Tagei.m., s.c., intraartikulär,intrabursal, intraläsionalKristallsuspensionen/ wässrigeSuspensionen schlecht löslicherEster: Acetat-/ Diacetat-/ Isonicotinat-/Tebutatester AugeNur wirksam bei Erkrankungen bis zur vorderenAugenkammer, bei hinterer Augenkammer → systemisch therapierenPenetrationseigenschaften:  Acetat- > Alkohol- > PhosphateLokale Anwendung führt immer auch zu systemischen Effekten
• Indikationen Nebennierenrindeninsuffizienz, Morbus Addison Leukose/ Mastzelltumor/Lymphosarkom Chronischen Entzündungen Schock Allergien Dermatologie/Ophtalmologie Geburtseinleitung Wiederkäuer Toxisches Lungenödem/ZNS-Ödem Arthritis Rheuma Bei vielen Erkrankungen sind Glucocorticoide nicht das erste und einzige Mittel der Wahl
• Kontraindikationen AbsolutLetztes Drittel der Trächtigkeit Rind und Schaf (Geburtseinleitung)Magen-Darm-Ulzera/HornhautulzeraVirale InfektionenMykosenHypocalcämie/Osteoporose relativBakterielle Infektionen - nur unterstützend unter AB SchutzLatenter Diabetes mellitusHerz-Kreislauf- Patienten - wegen ElektrolytverschiebungenHufrehe

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