Pharmakologie 2 (Fach) / Periphere und zentrale Muskelrelaxantien (Lektion)

Periphere und zentrale Muskelrelaxantien

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• Lokalisation und Bedeutung nicotinerger Acetylcholin-Rezeptoren Nicotinerge ACh-Rezeptoren sind aus den Untereinheiten a, b, g, d (mit je 4 Transmembrandomänen) unterschiedlich zusammengesetzt (z.B. a, g, a, b, d). Für eine Kanalöffnung müssen jeweils zwei ACh-Moleküle an den Rezeptor binden. Bei der Myasthenia gravis werden n-Rezeptoren der NMEP durchAutoimmunprozesse zerstört. Die unterschiedlichen Subtypen sind molekular und pharmakologisch unterscheidbar. Nerventyp• an vegetativen Ganglien• im Nebennierenmark• hemmbar durch Hexamethonium (Ganglienblocker) Muskeltyp• an der neuromuskulären Endplatte (somatomotorische Übertragung)• Erhöhung der Na+-Leitfähigkeit und Muskelkontraktion• hemmbar durch Curare, Atracurium, a-Bungarotoxin (Schlangengift)
• Periphere Muskelrelaxantien 1. Nicht-depolarisierende (oder stabilisierende) Muskelrelaxantien: kompetitive Blockierung des n-Rezeptors der NMEP– keine instrinsische Aktivität– antagonisierbar– Prototyp ist d-Tubocurarin 2. Depolarisierende Muskelrelaxantien: lang anhaltende Depolarisation der NMEP durch Dauererregung der n-Rezeptoren– nicht antagonisierbar– Prototyp ist Succinylcholin (Suxamethonium) 3. Myotrope Spasmolytika (periphere myotrope Muskelrelaxantien): Hemmung der Calciumfreisetzung aus dem SR– nicht antagonisierbar– Dantrolen– Therapie der Malignen Hyperthermie– Vetrabutin: veterinärmedizinische Relevanz Unterscheide: Zentrale Muskelrelaxantien ® Dämpfung polysynaptischer Reflexbahnen in Stammhirn und Rückenmark.--> Guaifenesin (Myolaxin®)
• d-Tubocurarin Curare stellt eine Sammelbezeichnung verschiedener alkaloider Gifte aus StrychnosundChondodendronarten dar, die von den Indios Südamerikas als Pfeilgift genutzt werden. Hergestellt wird Curare aus eingedickten Extrakten von Rinden und Blättern, wobei dieRezepturen der einzelnen Volksgruppen unterschiedlich sind. Nach den Aufbewahrungsformen der Gifte werden sie in Tubo-Curare, Topf-Curare undCalebassen-Curare unterschieden. Das wichtigste Alkaloid in Curare ist das d-Tubocurarin. Erster klinischer Einsatz 1930 bei Patienten mit Tetanus und spastischen Erkrankungen. Seit 1942 Einsatz zur Muskelrelaxierung in der Anästhesiologie. d-Tubocurarin ist als Arzneistoff seit 1990 nicht mehr im Handel.
• d-Tubocurarin: Wirkung und Toxizität d-Tubocurarin hat am n-Rezeptor der NMEP ähnliche Affinität wie Acetylcholinaber keine intrinsische Aktivität. Verschiedene Organe und Muskelgruppen sind unterschiedlich empfindlich:– Relaxierung langer Muskeln (Bauchdecke) vor kurzen Muskeln (Finger)– Relaxierung stark innervierter Muskeln (Auge) vor schwach innervierten Muskeln– Augenlider– Nacken- und Stammmuskulatur (head drop Einheit)– Extremitätenmuskulatur– Intercostal- und Zwerchfellmuskulatur Antidot: Neostigmin + Atropin Weitere Wirkungen:– Ganglioleptische Wirkung – Blutdruckabfall durch Blockade sympathischer Ganglien– Parasympatholytische Wirkung– Histaminfreisetzung ® Bronchiokonstriktion, Laryngospasmus, Hauterytheme (vor allem beim Hund)--> Blutdrucksenkung, Tachykardie, Bronchiokonstriktion und Beeinträchtigung der GIT Motilität
• Muskelrelaxation bei Narkosen Narkose kann flacher gehalten werden - Risiko von Narkosezwischenfällen sinkt Kontrollierte künstliche Beatmung ohne Gegenatmung durch Hemmung der Spontanatmung. ABER: Es muss beatmet werden ! CAVE: Abwehrreaktionen werden unterdrückt, das Schmerzempfinden wird aber nichtbeeinflusst ® keine zu flache Narkose! Anwendung vor allem bei langdauernden Narkosen. Größere Bedeutung in der Humanmedizin als in der Veterinärmedizin. Ablegen von Pferden: Früher Komplikationen beim Einsatz peripherer Muskelrelaxantien --> besser zentrale Muskelrelaxantien wie Guaifenesin, Diazepam. Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien kann jederzeit durch Neostigmin oder Pyridostigmin + Atropin antagonisiert werden (Decurarisierung). Wechselwirkungen: Zahlreiche Arzneimittel verstärken die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien. Es kann zur Recurarisierung (z.B. durch Antibiotika) kommen mit Gefahr der Atemlähmung bei schon wieder aus der Narkose erwachten Patienten:– Aminoglykosidantibiotika (Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamycin)– Einige Antiarrhythmika (Chinidin, Procainamid)– Schleifendiuretika (z.B. Furosemid)– Inhalationsnarkotika (Diethylether, Halothan, Methoxyfluran)
• Succinylcholin (Suxamethonium) Mensch: kurze Wirkung (1-2 min) - schneller Abbau durch Serumcholinesterase. Pharmakogenetik: Lange Wirkung (mehrere Stunden) durch genetischen Defekt in der Serumcholinesterase (atypische Serumcholinesterase) ® 1:1000 bis 1:3000– Künstliche Beatmung bis zum Abklingen der Wirkung– Substitution von Cholinesterase (aus Humanserum) Tiermedizin: Große Speziesunterschiede in Abbau und Wirkungsdauer– Katze: schneller Abbau, kurze Wirkung– Hund: ähnlich der atypischen Serumcholinesterase des Menschen, lange Wirkung– Wiederkäuer: geringe Mengen Serumcholinersterase (geringere Mengen erforderlich)– Keine Anwendung am Schwein wg. adverser Überreaktionen und Auslösen einer malignen Hyperthermie (bei prädisponierten Patienten) Keine zentralen Wirkungen, aber in höherer Dosis ganglienstimulierende und parasympathomimetische Wirkung.Keine Unterbrechung der Wirkung analog der Decurarisierung möglich. NEOSTIGMIN ist hier kontraindiziert !
• Depolarisierende Muskelrelaxantien: Indikationen Intubation vor Inhalationsnarkosen (Humanmedizin). Narkoseeinleitung bei nicht-nüchternen Patienten. Tiermedizin: Unterstützung von Narkosen, bei länger dauernden Operationen über Infusion (Hund, Katze). Hexacarbacholin: Behandlung schwerer Tetanuskrämpfe beim Menschen.
• Myotrope Spasmolytika: Dantrolen Dantrolen: an Schweinen mit einer genetischen Prädisposition für die maligne Hyperthermie entwickelt - für den Einsatz zu teuer (besondere Galenik) und nicht für lebensmittelliefernde Tiere zugelassen. Reduzierung der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum --> spasmolytischer Effekt auf die Skelettmuskulatur. Indikationen:– Behandlung der malignen Hyperthermie (i.v.).– Spastische Zustände infolge cerebraler und spinaler Schädigung (z.B. Querschnittslähmung, Kinderlähmung oder MS) Dantrolen beeinträchtigt nicht die Atmung
• Myotrope Spasmolytika: Vetrabutin Vetrabutinhydrochlorid: Papaverinderivat Hemmung der Phosphodiesterase und darüber des Kaliumstroms spezifisch an der Zellmembran der glatten Muskulatur von Uteruskörper und ZervixÄnderung Membranpotential Tonusverminderung Myometrium Indikation:– zugelassen für die Tierart Schwein zur „Erleichterung und Beschleunigung der Geburt und damit Verringerung des Geburtsrisikos“– Einzig mögliches Tokolytikum zur Geburtshilfe bei Schweinen, da Einsatz von Clenbuterol laut VO über Stoffe mit pharmakologischer Wirkung bei dieser Tierart nicht möglich ist.– Nicht so stark tokolytisch wie Clenbuterol, eher „Regulation“ der Wehentätigkeit
• Zentrale Muskelrelaxantien Dämpfung von Interneuronen im Stammhirn und Rückenmark --> Senkung des Muskeltonus. Nachteil: Wirkung bleibt hinter der peripher wirksamer Muskelrelaxantien zurück --> weniger geeignet für Narkosen. Vorteil: Keine Gefahr der Atemlähmung. Ältester Vertreter dieser Gruppe: Mephenesin ® Behandlung von Muskelspasmen. Veterinärmedizinisch von Bedeutung: Guaifenesin (Myolaxin®, V.M.) --> Medikamentöses Niederlegen und Sedation von Pferden. Weitestgehend durch neuere Pharmaka verdrängt ® z.B. Benzodiazepin-Derivate oder Baclofen ® spastische Zustände der Muskulatur beim Kleintier. Humanmedizin: Zentrale Muskelrelaxantien bei cerebralen und spinalen Spastiken --> Tetrazepam (Musaril®), Baclofen (Lioresal®).
• Guaifenesin Wirkt zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch (bereits in niedrigen Dosen) und leicht analgetisch; (expektorative/sekretolytische Wirkung). Die zentral dämpfende Wirkung von Narkotika wird durch Guaifenesin verstärkt --> bei der Dosierung des Narkotikums zu beachten. Wirkungsdauer der muskelrelaxierenden Wirkung: 5-15 min, bei Nachdosierung Toleranzentwicklung ! Indikationen:– Ablegen und Sedation von Pferden (Myolaxin® V.M.) --> meist in Kombination mit Neuroleptika (z.B. Acepromazin) oder Thiobarbituraten.– Narkoseprämedikation --> besonders beim Pferd vor Inhalationsnarkosen.– Hustenlöser: Atussin® V.M. (in Kombination mit Dextromethorphan, Chlorphenamin, Ephedrin) bei Pferd und Hund; Formel 44 Husten-Löser®– spastische Zustände der Muskulatur --> wegen kurzer Wirkung länger wirksame Benzodiazepine vorziehen– Behandlung einer Strychnin-Vergiftung --> Barbiturat-Narkose vorziehen
• Muskelrelaxantien Unterscheide:– Peripher von zentral– Depolarisierend von nichtdepolarisierend– Antagonisierbar (Recurarisierung durch Cholinesteraseblocker) von nicht-antagonisierbar Depolarisierende Muskelrelaxantien können die maligne Hyperthermie auslösen. Bei peripheren Muskelrelaxantien muss die Möglichkeit der künstlichen Beatmung gegeben sein. Periphere Muskelrelaxantien haben keine analgetische Wirkung. Zentrale Muskelrelaxantien verstärken die Wirkung von Narkotika. Wirkung von Guaifenesin und Succinylcholin ist nur kurz, daher nur zum Einleiten einerIntubationsnarkose geeignet.

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