Pharmakologie 2 (Fach) / Pharmakologie der Gastro-Intestinalen Motilität (Lektion)

Pharmakologie der Gastro-Intestinalen Motilität

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• Plexuses myenteric, submucosal, mucosal Steuerung der gastrointestinalen Funktion (Sekretion + Motilität)● größte Ansammlung von Ganglienzellen und Nervenfasern ausserhalb des ZNS● keine Gedächtniszellen; nicht lernfähig Funktion des ENS● Sensorische enterische Neurone (Chemo-, Mechano-, Thermorezeptoren)● Weiterleitung an enterische Interneurone und ZNS● Aktivierung motorischer stereotyper Programme● Exzitatorische und inhibitorische Signale an die glatte Muskulatur
• Motilität und Peristaltik - Grundlagen Potenzialänderungen und Kontraktionen werden reguliert durch Nerven und chemische Substanzen (Hormone, Neurotransmitter) Der peristaltische Reflex ist abhängig von einem intakten ENS Der intestino-intestinale Reflex ist abhängig von der externen Innervation, z.B. Hemmung von anderen (übergeordneten) Bezirken
• Therapieprinzip Promotorika z.B. (Cisaprid) - Magenentleerung, Duodenum, Jejunum, Ileum, Colon Prucaloprid - Magenentleerung, Duodenum, Jejunum, Ileum, Colon Metoclopramid - anti-emetisch, Magenentleerung, Duodenum (?) Domperidon - anti-emetisch, Magenentleerung (?)
• Prokinetika / Promotorika fördern die Peristaltik des Magen-Darm-Traktes● fördern die Vorwärtsperistaltik● bei gleichzeitger Hemmung der Rückwärtsperistaltik● MoA: 5-HT4 Rezeptor Agonismus Einsatzgebiete● gegen Übelkeit und Erbrechen● funktionelle GI-Motilitätsstörungen● Darmträgheit (paralytischer Ileus) nach operativen Eingriffen an denBauchorganen● Obstipation● bei Nebenwirkungen einiger Medikamente• insbesondere starke Schmerzmedikamente wie Opiate und bestimmtePsychopharmaka
• Cisaprid Wirkmechanismus● 5-HT4-Agonist (Vorkommen im ENS)● gesteigerte Freisetzung von ACh• “ind. Parasympathomimetikum”• gesteigerter Tonus des unteren Oesophagusspinkters (anti-emetisch)• gesteigerte propulsive Darmmotorik• Magenentleerung (>> antro-pyloro-duodenale Koordination)• Duodenum >>> Kolon● keine Wirkung auf die intestinale Sekretion● durch Atropin hemmbar NW: Herzrhythmusstörungen (HERG-aktiv; in vielen Ländern nicht mehr auf dem Markt) Frühere Anwendungsgebiete:symptomatischen Behandlung bei Refluxösophagitis (Sodbrennen)GI-MotilitätsstörungenMagenlähmungObstipation
• Prucaloprid (Resolor) Wirkmechanismus● 5-HT4-Agonist (Vorkommen im ENS)● gesteigerte Freisetzung von ACh• “ind. Parasympathomimetikum”• gesteigerte propulsive Darmmotorik• Magenentleerung• Duodenum, Jejunum• Induktion von “Colon Migrating Contractions (CMC)”• Kolon >>> Defäkation● 150-fach höhere Affinität zu 5-HT4 im Vergleich zu andern 5-HT Rez. NW: HERG-inaktiv Anwendungsgebiete: funktionelle GI-Motilitätsstörungen, Obstipation
• Mesoprid Wirkmechanismus● 5-HT4-Agonist (Vorkommen im ENS)● gesteigerte Freisetzung von ACh• “ind. Parasympathomimetikum”• wie bei Cisaprid, Prucaloprid NW: HERG-inaktiv AM-Zulassung in J (nicht in Deutschland) Anwendungsgebiete: funktionelle GI-Motilitätsstörungen, Obstipation
• Itoprid Wirkmechanismus● D2-Antagonist: anti-emetisch (nicht ZNS-gängig; nur über zirkumventrikulären Organe,  Organe des ZNS, die nicht durch die Blut-Hirn-Schranke; geschützt sind: CTZ, Area postrema, NTS)● Acethylcholinesterase-Inhibitor: indirektes Parasympathomimetikum --> Erhöhung der ACh Konzentration im synaptischen Spalt● Freisetzung von Motilin, Somatostatin und CCK (eine Studie (?)) AM-Zulassung in J, KR, CZ, UA, RU, Nepal (nicht in Deutschland)
• Metoclopramid (MCP; Paspertin) Wirkmechanismus● D2-Antagonist: anti-emetisch: schwach ZNS-gängig (D2-Rez.: CTZ, Area postrema, NTS)● 5-HT3-Antagonist (kompetitiv): anti-emetisch● 5-HT4-Agonist: gesteigerte Freisetzung von ACh• “ind. Parasympathomimetikum”• koordiniert die gastrische-, pylorische- und duodenale motorische Aktivität• gesteigerter Tonus des unteren Oesophagusspinkters (anti-emetisch)• gesteigerte propulsive Darmmotorik (Magen, Duodenum, Jejunum)- keine Wirkung auf die intestinale Sekretion- durch Atropin hemmbar --> Prokinetische Wirkung beim Hund?
• Domperidon (MotiliumÒ; Antiemetikum) Wirkmechanismus● D2-Antagonist: anti-emetisch (• nicht ZNS-gängig; nur über zirkumventrikulären Organe • Organe des ZNS, die nicht durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt sind: CTZ, Area postrema, NTS● periphere Wirkung auf GI Motilität: • MoA unklar • D1-Rez. (?): Mesenterialgefäße • a1-Rez. (?): Pylorus● keine Wirkung über ACh; d.h. Wirkung ist durch Atropin nicht hemmbar Die stimulierende Wirkung auf die Magenmotorik wird nicht über gastrale D2-Rezeptoren vermittelt (gastrale D2-Rezeptoren bisher nicht nachgewiesen und andere Neuroleptika als D2-Rezeptoren- Antagonisten (z.B. Haloperidol) haben keine pro-kinetische Wirkung auf die Magenmotilität.MoA: möglicherweise über eine a1-antagonistische Wrk. Sekretinantagonismus (bessere Ansprechbarkeit der glatten Muskulatur auf ACh).
• Motilin-Agonisten - Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin) Motilin● Peptidhormon (22 AS)● M-Zellen (EE-Zellen: Magen >> Ileum)● Motilin-Rez.• Lokalisation: Darmmucosa, ENS: Plexus myentericus, glatte Muskulatur (Dünndarm)• Funktion: Auslösung von Migrating Motor Complex (MMC), d.h. inter-digestive Motilität Erythromycin● (nicht-peptiderge) Motilin-Rez. Agonisten: In sub-antibiotischen Dosen
• H2-Rezeptor Antagonisten z.B. Ranitidin, Nizatidin In vitro vs. In vivo● H2-Rezeptorblocker antagonisieren die Histamin-vermittelte Relaxation derMagenmuskulatur >>> d.h. sie bewirken eher eine Kontraktion● Relativer Anteil der Histamin-vermittelten Relaxation zu der Vielzahl andererMechanismen im ENS● Fazit: klinisch-therapeutisch ohne Bedeutung
• Motilitätshemmung bei Diarrhoe - Loperamid Chemie: Derivat des Diphenoxylats und gehört zur Gruppe der Opiate Wirkungen● über m-Rezeptoren (glatte Muskulatur)• segmentalen Darmmotorik ­nimmt zu >> Transitzeit (propulsive Darmmotorik) nimmt zu = mehr Zeit für die Resorption (H2O, Na, Cl)● über d-Rezeptoren (Darmepithel) --> Sekretion nimmt ab● Wirkung kann durch Morphinantagonisten weitgehend aufgehoben werden Indikationen● Schwere sekretorische Diarrhöen mit propulsiver Hypermotilität, StressinduzierteDiarrhöen● Kontraindikationen● Bakteriell-induzierte Enteritiden mit ausgeprägter Enterotoxinbildung: eine Reduktion der Darmmotilität verhindert die rasche Elimination derEnterotoxine● Lebererkrankungen● bekannte Ivermectin Unverträglichkeit (gehäuft bei Collis): -> genetischer MDR1-Defekt Pharmakokinetik● Enterale Resorption, aber vollständiger First-Pass Effekt,• d.h. nach Resorption hepatobiliäre Elimination über MDR1 (ABCB1, PGlykoprotein)• >> keine systemische Verfügbarkeit• >> kein Suchtpotential Dosierung: Hund oral 0,05 - 0,1 mg/kg bis zu 4 x täglich
• Motilitätshemmung bei Diarrhoe - Racecadotril (Tiorfan) Wirkungsmechanismus● Prodrug: aktiver Metabolit (Thiorphan): wirkt als Inhibitor der Enkephalinase: Zellmembran Peptidase; spaltet zw. -Gly-Phelokalisiert v.a. in Dünndarmepithel● Verstärkung der endogenen Enkephalin-Wirkung (d)durch Hemmung des Enkephalin-Abbaus● Verringert die durch Entzündung bedingten intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten,keinen Effekt auf die basale Sekretion Indikationen● schwere sekretorische Diarrhöen, Stress-induzierte Diarrhöen Background-Info● Met-Enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) + Leu-Enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)● endogene Opiate/Neuropeptide: Enkephalin (d) + Endorphin (μ) + Dynorphin (κ) -> wirken über endogene Morphin-(Opiat-)Rezeptoren (μ, κ, d = GPCRs)
• Motilitäts- / Sekretionshemmung bei Diarrhoe - Anticholinergika Wirkungsmechanismus wirken als Parasympatholytikum an m-Rezeptoren Background / Rezeptoren:• m1 > Nervenzellen• m2 > Herzmuskelzellen• m3 > glatte Muskelzellen, Drüsenzellen• m4 • m5 Wirkungseintritt: wenige Minuten keine ZNS-Penetration (quartäre Ammoniumverbindung) Wirkungen● 1a. Motilitätshemmung (bei Hypermotilität mit Diarrhoe): -> Reduktion der Transitrate in allen Darmsegmeten um ~50%, Verminderung der Anzahl produktiver Kontraktionen, ohne dabei dasdarmeigene elektrische Muster zu verändern.● 1b. Spasmolyse (bei Obstipation)● 2. Sekretionshemmung: Speichel, Magensaft (Volumen+HCl), Pankreas-, Darmsekretion Indikationen● Hypermotilität des Darms mit Diarrhoe (Reizdarm; Colon irritabile): Anticholinergika sind nur bei Diarrhoeformen indiziert, die durch einen erhöhten Parasympathikotonus ausgelöst werden, oder wenn dabei stark schmerzhafte abdominale Krämpfe auftreten● Darmspasmen mit / bei Opstipationen (Anschoppungskolik), >> alle Spasmen glattmuskulärer Organe (z.B. Gallengang, Ureter) Kontraindikationen:  Glaukom, Tachykardie, paralytischer Ileus, Harnretentionen
• Motilitätshemmung bei Diarrhoe - Metamizol (Novalgin) NSAID (Pyrazolon-Derivat) reversible Hemmung der COX 1 / 2: hemmt PG-Synthese: antiphlogistisch, antipyretisch, analgetisch PK: HWZ = 4-5 Std spasmolytische Komponente auf die glatte Muskulatur der Eingeweide• im Gegensatz zu anderen NSAIDs• Darm, Gallengang, Ureter, u.s.w.• Wirkmechanismus der Spasmolyse• unklar• ggf. durch sein Hauptmetabolit 4-N-Methylaminoantipyrin u. zusätzlich Wirkung als COX-Hemmstoff und Cannabinoid- Rezeptorligand im ZNS

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