Pharmakologie 2 (Fach) / Immunsuppressiva (Lektion)
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Immunsuppressiva
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- Prednisolon Synthethisches Glucocorticoid: Einführung einer 2. Doppelbindung Eigenschaften:- Antiinflammatorisch- Immunsuppressiv und antiallergisch- Endokrine/metabolische Wirkung: <--> Cortisol: mineralocorticoide Wirkung nimmt ab längere Wirkungsdauer, 4-5-fach stärkere glucocorticoide und antiproliferative Wirkung Metabolisierung in Leber, Ausscheidung über Niere/ Galle- Sehr lipophil, gute Gewebegängigkeit- Passiert BHS, Plazenta, geht in Milch- CAVE: bei längerer Therapie immer Gefahr der Cortisolsuppression durch negatives Feedback Verschreibungspflichtig: in (EU) 37/2010 Anwendung bei LMT erlaubt
- Prednisolon: Indikationen Anaphylaktische Reaktionen:- Typ I Reaktion: antiexsudativ, membranstabilisierend, Mediatorfreisetzungshemmend z.B. auch von Histamin- Typ II, III, IV Reaktion: Antilymphatisch, antieosinophile Wirkung Allergien (Flöhe, Futtermittel) Asthma Eosinophiler Granulomkomplex (Katze) Mastzelltumor Autoimmunerkrankungen: Gelenkserkrankungen, Glomerulopathien, Autoimmunhämolytische Anämie, Immunbedingte Thrombozytopenie, Systemischer Lupus erythematosus, Hautkrankheiten, Augenerkrankungen
- Prednisolon: UAWs & KI Infektionen, Sepsis (außer bei lebensbedrohlichen Situationen) Lokalisierte Demodikose (kann generalisieren) Diabetes mellitus (Erhöhung der Insulindosis nötig durch GK vermittelte Insulinresistenz im Gewebe) Überempfindlichkeit, aktive Immunisierung (nicht während und 2 Wochen nach Glucocorticoid-Therapie), Immunsuppression i.m. Injektion bei idiopathischer Thrombozytopenie Trächtigkeit bei Rind, Ziege, Schaf, Jungtiere, säugende Tiere Ulzera (MDT, Cornea), schlecht heilenden Wunden, Osteoporose Glaukom, Katarakt Hypertonie (durch Na+- und Wasser-Retention) Pankreatitis Epilepsie
- Cyclosporin A Zyklisches Polypeptid (Ciclosporin) Produktion durch Pilz Tolypocladiuminflatum Selektiver Immunsuppressor: CalcineurinInhibitor --> Hemmung IL-2 Produktion --> Keine Wirkung auf die Hauptfunktion von Makrophagen und Granulozyten! CytochromP450-Substrat und Wechselwirkungen: Cyclosporinkonzentration Zunahme: Erythromycin, Fluconazol, Ketoconazol, Verapamil, Diltiazem, Metoclopramid Metabolisierung Zunahme: Phenobarbital, Omeprazol, Rifampicin, Sulfonamide und Trimethoprim, Phenytoin, Carbamazepin Cyclosporintoxizität (Niere) Zunahme:AmphotericinB, Aminoglykoside
- Cyclosporin A: Indikationen Keratokonjunktivitis sicca (Hd.) Keratitis superficialis chronica (DSH) Eosinophile Keratokonjunktivits (Ktz.) Chronische, nicht ulzerative, nicht infektiöse Keratokonjunktivitis (Pfd.) Autoimmunhämolytische Anämie Inflammatory bowel disease (IBD): v.a. bei Steroidresistenz (Hund) Feline Plasmazellstomatitis Felines Asthma Nekrotisierende Meningoencephalitis: in Kombination mit Prednisolon Eosinophiler Granulomkomplex (Katze) Perianale Fisteln, Analdrüsenentzündung Canine/feline Atopie Diskoider Lupus erythematodes Pemphigus erythematosus/foliaceus Sebadenitis Juvenile sterile granulomtöse Dermatitis und Lymphadenitis Sterile noduläre Panniculitis Idiopathisches Granulom
- CyclosporinA: UAW‘s Erbrechen, Anorexie, Durchfall Nephrotoxisch, hepatotoxisch: Erst bei sehr hohen Plasmaspiegeln (geringeres Risiko als beim Menschen), Harnstoff, Kreatinin Zunahme, hepatische Lipidose(Ktz.) Gelegentlich Gingivahyperplasie/-ulzeration Kutane Papillomatose(Hund) Haarausfall, Haarwachstum Plasma-Glucose Zunahme, Insulin Abnahme Infektanfälligkeit: Bei Langzeitbehandlung mit hohen Dosen Malignomrisiko Keine Knochenmarksdepression in therapeutischer Dosierung! Feto-, embryotoxisch Geht in Muttermilch über, über Plazenta in Embryo/Fetus Geringe therapeutische Breite Mdr1-Substrat (!): Hemmt den Mdr1-Transporter,verringerte Ausschleusung potentiell toxischer Substanzen aus dem Gehirn über die BHS, toxische Wirkung anderer Mdr1-Substrate (Ivermectin, Milbemycin) möglich,MDR1-Genotypisierung empfohlen Impfungen: keine Lebendimpfstoffe 2 Wochen vor und nach der Therapie mit Cyclosporinanwenden, Impfungen mit inaktiviertem Impfstoff àverminderte Immunantwort möglich àIntervall von 2 Wochen vor und nach Therapie einhalten
- Zytostatika: Azathioprin Antimetabolit --> Purinantagonist Umwidmung erforderlich Indikationen:Myasthenia gravis: Zusätzlich zu CholinesterasehemmernautoimmunhämolytischeAnämie (AIHA)immunbedingte Thrombozytopenie(ITP)autoimmune Hauterkrankungenimmunentzündliche Gelenkserkrankungenimmunvermittelte EnteritidenAnalfurunkulose Gabe p.o. in Kombination mit Glucocorticoidenoder Cyclosporin Immunsuppressiver Effekt erst nach 2-4 Wochen! Aktives Mercaptopurinvon Katzen schlechter abgebautKnochenmarksdepressionfatale, dosisunabhängige LeukopenienAlternative:Chlorambucil
- Zytostatika: Methotrexat (MTX) Antimetabolit Folsäureantagonist --> Hemmung der Purinsynthese Umwidmung erforderlich Indikation:- AutoimmunhämolytischeAnämie (AIHA)- Immunbedingte Thrombozytopenie(ITP)- Immunvermittelte Polymyositis- Pemphigus foliaceus- Systemische Histiocytose- Rheumatoide Arthritis: zusammen mit Methotrexat Gabe p.o. Prodrug: Aktivierung bei der Darmpassage Ausscheidung über die Galle UAWs:- Erbrechen, Durchfall- Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, selten Agranulozytose- Hypertonie- Hautausschlag
- Zytostatika: Alkylantien Alkylierendes Zytostatikum: Chlorambucil (Leukeran) Umwidmung erforderlich Ersatz für Glucocorticoide bei Unverträglichkeit, v.a. bei Katzen Stickstoff-LOST (Kampfgas-)Derivat wie Azathioprin verzögerter Wirkungseintritt Genotoxisch, mutagen (Personenschutz!), embryotoxisch Indikationen:- Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)- Lymphoplasmozytärer Gastroenteritis- Stomatitis, Pododermatitis- Pemphigus Komplex- Lymphoretikuläre Neoplasien UAWs:- Akut: Hämorrhagische Zystitis (durch renale Elimination toxischer Metabolite(Acrolein))- Chronisch: Blasenfibrose bis zum Urothelzell-Karzinom- Weitere: MDT-Reizung, Myelotoxizität, Alopezie, Infertiliät, Teratogenität
- Chrysotherapie: Gold Eigenschaften: Antiinflammatorisch, Antirheumatisch, Immunmodulierend, Antimikrobiell (in vitro) Makrophagen Phagozytose ↓ + Lysosomale Hydrolasen ↓, Histamin Freisetzung ↓, Prostaglandine ↓, T-Helfer-Zellen ↓ Indikation: Chronische Autoimmunpolyarthritis, Pemphigus foliaceus/ vulgaris, Immunvermittelte Hautkrankheiten, Plasmazellpododermatitis (Katze) UAWs:- Allergie (Testinjektion!!)- Thrombozytopenie: Petechien, Ekchymosen- Hämolytische/aplastische Anämie, Leukopenie- Diarrhoe (bei oraler Gabe)- Nephrotoxizität (Proteinurie)- Hepatotoxisch- Mukocutane Reaktionen: Stomatitis, Dermatitis, Juckreiz, Epidermis-Nekrolyse- Auriasis: Vergiftung mit irreparabler Goldablagerung in Haut Kontraindikationen:- Leber-/ Nierenschäden- Trächtigkeit (teratogen), nicht bei säugenden Tieren- Hämatologische Störungen Umwidmung erforderlich- Natriumaurothiomalat (Tauredon®): 46 % Gold, Hund, Katze, Pferd; 1 mg/kg i.m.- Aurothioglucose: außer Handel, 50 % Gold, Applikation: tief i.m., initial 1x/Woche, Erhaltungsdosis: 1-2x/Monat- Auranofin (Ridaura®): 29 % Gold Indikation: Nur wenn andere Immunsuppressivawie Glucocorticoide/Azathioprin(1 Monat vorher absetzen) versagen Antidot: DMPS, Dimercaprol, D-Penicillamin(Komplexbildner für Schwermetalle) Therapieerfolg: erst nach Monaten beurteilbar,währenddessen Glucocorticoid-Gabe
- Pentoxifyllin Methyliertes Xanthinderivat:- Phosphodiesterasehemmer- Nicht-selektive Hemmung von cAMP, cGMP Antiinflammatorische Wirkung:- Zytokine (IL1, IL6,TNF α) und Leukotriene aus Makrophagen und Neutrophile ↓- Adhäsion Leukozyten an Endothel ↓- Gefäßerweiterung, Blutfluss ↑- Blutviskosität ↓- Erythrozytenverformbarkeit ↑- Thrombozytenaggregation ↓ UAWs:- Anorexie, Erbrechen- Überempfindlichkeit Indikationen:- Immunvermittelte Hauterkrankungen: Dermatomyositis, Kontaktallergie,Atopische Dermatitis- Endotoxämie- Laminitis Umwidmung erforderlich Gabe p.o. alle 12 h über 2-3 Monate
- Danazol Steroidanaloga:- Isoxazol-Derivat von 17α - Ethinyl-Testosteron- hemmt Freisetzung von FSH und LH Umwidmung- Seit 2005 in D kein Wirkstoff mehr auf dem Markt Gabe p.o. Eigenschaften:- Schwach androgen-anabol (Hirsutismus, Akne, Stimmbruch)- Antigonadotrop: LH/FSH ↓- Immunsuppressiv (unklarer Mechanismus) UAWs:- Hepatotoxisch- Virilisation weibl. Tier, Hirsutismus Indikationen:- Immunbedingte Thrombozytopenie (ITP)- Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA): zusätzlich zu Glucocorticoiden -> synergistische Wirkung Kontraindikationen:- Trächtigkeit → teratogen- milchgängig
- Immunsuppressiva Inhibitoren der Interleukin 2-Synthese-Prednisolon-Cyclosporin-Tacrolimus-Pimecrolimus(nur topischeAnwendung Haut)-Gold Inhibitoren der Interleukin 2-induzierten Zellproliferation- Cyclophosphamid- Azathioprin(VETMED !)- Methothrexat Immunsuppressivamit anderer Wirkweise- Pentoxyfyllin- Leflunomid- Danazol Immunologische IL-2 Rezeptorblocker- MuromonabCD3 (OKT3®)- Basiliximab/Daclizumab(Simulect®/Zenapax®)