Pharmakologie 2 (Fach) / Blut (Lektion)

Pharma Blut

Diese Lektion wurde von Streifenkatzentier erstellt.

Lektion lernen

Diese Lektion ist leider nicht zum lernen freigegeben.

zurück  |  weiter 1 / 1

• Antikoagulantien = therapeutische Hemmung der Blutgerinnung durch Gabe von gerinnungshemmenden Medikamentena. Thrombozytenaggregationshemmerb. Gerinnungshemmer
• Fibrinolytika = zur akuten Auflösung eines BlutgerinnselsNotfalltherapie bei Gefäßverschluss: Herzinfarkts, Schlaganfall, Lungenembolie
• Thrombozytenaggregationshemmer COX-Inhibitoren: Acetylsalizylsäure P2Y-Antagonisten: Clopidogrel (Plavix) /Ticlopidin GP IIa/IIIb Rezeptorblocker
• Gerinnungshemmer Vitamin K Antagonisten Heparine = indirekte Thrombin-, Xa-Inhibitoren Faktor Xa Inhibitoren Hirudine = direkte Thrombin-Inhibitoren
• Acetylsalicylsäure COX1 Hemmung in den Thrombozyten Reduktion von TXA2 lange Wirkdauer durch  durch Acetylierung● Washout nach 1 Wo (Lebensdauer der Thrombozyten)● Beachte: Nachwirkung nach Absetzen der Therapie Gegenspieler ist PGI2 (Prostacyclin)● stammt aus Gefäßendothel Beachte: keine Dauerapplikation bei Katzen aber 10-25 mg/kg alle 3 Tage hemmt Thrombozytenaggregation
• Clopidogrel (Plavix®), Ticlopidin (Tiklyd®) Hemmung der ADP-Wirkung am Purinrezeptor P2Y● nicht-kompetetive, irreversible Antagonisten● P2Y = GPCR wirken über aktiven Metaboliten Wkg-Max: nach 4-6 Tagen Washout nach 1 Wo (Lebensdauer der Thrombos) Beachte: Nachwirkung nach Absetzen der Therapie
• Glycoprotein Hemmstoffe (GPIIb/IIIa) Abciximab (Reopro®): monoklonale Ak (rekombinant) Eptifibatide (Integrilin®): zyklisches Heptapetide Tirofiban (Aggrastat®): nicht-peptiderger Antagonist (nicht rekombinant) Hemmung von GPIIb/IIIa Rez. GPIIb/IIIa ist ein αIIb/ß3 - Integrin der Thrombozytenmembran wirken als Anti-Integrine: hemmen Verknüpfung von Fibrinogen mit Thrombozyten Thrombozytenaggregations-Hemmung Vet-Med: nicht erprobt
• Vitamin K-Antagonisten Dicoumarol, Warfarin, Phenprocoumon (Marcumar), Acenocoumarol
• Heparin-Gruppe unfraktioniertes Heparin (UFH): Heparin niedermolekulares Heparin (NMH): Dalteparin, Enoxaparin Glycosaminglycane (Heparionoide): Pentosyanpolysulfat, Dermatansulfat, Danaparoid
• Faktor Xa Inhibitoren niedermolekulares Heparin (NMH)- s.o. neue “heparinerge” Stoffe (oral wirksam):  Apixaban, Rivaroxaban Oligosaccharide: Fondaparinux, Idraparinux Hirudin-Gruppe = direkte
• Hirudin-Gruppe direkte Thrombin-Inhibitoren (d.h. Faktor II Hemmung) kurzkettige Hirudine (synthetisceh Peptide): Argatroban, Bivalirudin Hirudine: Hirudin, Lepirudin, Desirudin (rekombinante Hirudine)
• Heparin Chemie: Pentasaccharide (kleinste Einheit) in natürlichem Heparin Natürliches Heparin ist ein Polymer aus zahlreichen Einheiten in 1,4 glykosidischerBindung; MG: 5.000 – 25.000; körpereigener Vielfachzucker: Saures, körpereigenes Mucopolysaccharid, da Carboxyl undSchwefelsäurereste im Glykosaminglykan biol. Standardisierung mittels IE (internationale Einheit) Standard 170 IE ≈ ca. 1 mg HEPARIN Mastzellen (Ionenbindung an HISTAMIN über ein basisches Protein in den Granula)• Darm (Isolierung aus Schweinedünndarm; Gewebsmastzellen)• Lunge (früher auch Isolierung aus Rinderlunge; gestoppt seit BSE Krise)• Leber
• Heparin (UFH, NMH) und Heparinoide Pentasaccharide (kleinste Einheit) in natürlichem Heparin unfraktioniertes Heparin (UFH) = natürliches Heparin LIQUEMIN®)● zahlreiche Pentasaccharideinheiten: MG: 5.000 – 25.000● starke Hemmung von Faktor IIa und Xa niedermolekuleres Heparin (NMH) = gespaltenes Heparin● enthalten weniger als 18 Pentasaccharideeinheiten: MG: 4.000 -6.000● etwas stärkere Hemmung von Faktor Xa Heparinoide● Pentosanpolysulfat, Dermatansulfat, Danaparoid● Heparin-ähnliche Proteoglycane● Gemisch aus mehreren sauren Mucopolysacchariden
• Wirkungsmechanismus (MoA) ATIII-Wirkung ATIII-Aktivierung benötigt eine Pentasaccharideinheit Irreversible Inaktivierung von IIa, Xa, XIa, IXa Bei niedermolekularen Heparinen steht die Hemmung von Faktor Xaim Vordergrund
• Heparine - Pharmakokinetik (PK) nur parenterale Applikation (i.v., s.c.)● Bioverfügbarkeit (s.c.): UFH: ~30%, NMH: ~90% HWZ● UFH: 5-15 Min. (i.v.; initial) und 60-90 Min (terminal: überwiegend renal): Bindung an Endothel, Makrophagen, Plasmaproteine über neg. Ladungen, erst wenn alle Bindungsstellen abgesättigt sind, wird die Dosis-Wirkungsbeziehunglinear: Erreichung therapeutisch wirksamer Spiegel● NMH: geringere Affinität zu Plasmaproteinen, vaskulären Matrixproteinen, Makrophagen, Thrombozyten und Endothelzellen: längere Eliminationshalbwertszeit,  ausschließlich renale Clearance UFH● nicht plazentargängig: Einsatz bei Trächtigkeit möglich● kein Übertritt in die Muttermilch: Einsatz während Säugezeit möglich
• Heparine - Indikationen Indikationen (UFH und NMH) Prophylaxe peri- und postoperativer Thrombosen Therapie der tiefen Venenthrombose Therapie der Lungenembolie Therapie arterieller Embolien Antikoagulans bei extrakorporaler Zirkulation (z. B. Dialyse): Heparinblock zum Offenhalten von Gefäßkathetern;Zuleitung wird dazu mit heparinisierter NaCl-Lösung gespült, so dass darin keine Koagulation stattfinden kann unter besonderen Gesichtspunkten: zur Therapie der DIC (= disseminierte intravasale Coagulation), zur Begleittherapie der Thrombolyse, zur Therapie des akuten Myokardinfarktes, zur Prophyllaxe beim akuten Koronarsyndrom Indikationen (Heparinoide) bei Heparin-Allergie bei Heparin-Unverträglichkeit Heparin-induzierte Thrombozytopenie = HIT) heute: geringer Einsatz
• Problem der Heparin-Therapie: unkontrollierte BLUTUNGEN Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)● pharmakodynamisch bedingt (durch Überdosierung) Epistaxis, gastrointestinale Blutung (einschließlich Hämatemesis und Meläna), Rektalblutung, Zahnfleischblutung, Hämaturie, etc.● auch Hämatome Adverse Events (AE): Heparin-Unverträglichkeit• Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)• Typ I: Thrombozyten fallen nicht unter 80.000/μl• Typ II: beruhen auf Antikörperbildung gegen Heparin-Thrombozytenkomplexe
• Apixaban, Rivaroxaban MoA• direkter, selektiver und reversibler Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa• Hemmung der Thrombin-Bildung• des freien und im Prothrombinase-Komplex gebundenen Faktor Xa HWZ: 9 – 14 Std (Msch)• Biliäre Elimination (75%)• Renale Elimination (25%) UAW• schwere Blutungen bei ca. 2 % der behandelten Patienten nach 2 x 2,5 bis 1 x 10 mg /Mensch pro Tag 2011 EU-weite Zulassung als ELIQUIS zur Prophylaxe gegen venöse TEs beiorthopädischen OPs Human-Med: In klinischer Erprobung zur Prophylaxe nach Herzinfarkt, bei Vorhofflimmern
• Hirudin (natürlich + rekombinant) Wirkmechanismus (MoA)● direkter Inhibitor von Thrombin (IIa)● bildet 1 : 1 Komplex mit Thrombin; nicht-kovalente Bindung, aber selektiv für Thrombin● Stärkster natürlicher Thrombin-Inhibitor (Ki = 20 fmol/l)• blockiert die Bindungsstelle von Fibrinogen• Zwei Anlagerungsstellen am Thrombin;„verschließt“ aktives Zentrum Pharmakokinetik (PK) • Bioverfügbarkeit (s.c.): ~ 85 % Blut–HWZ•  s.c.: ca. 2 Std.• i.v.: ca. 1 Std. ●• nicht Hirn-, aber geringfügig placentagängig• Ausscheidung über die Niere (z.T. 30% Restaktivität): ca. 1 Std. gesunde Nieren, bei Nierenpatienten deutlich verlängerte HWZ von 15 – 41 Std ACHTUNG: Es gibt kein Antidot gegen Hirudin-Blutungen ! Die kurzkettigen Hirudinderivate wie ARGATRA und BIVALIRUDIN (vormals HIRULOG bzw. ANGIOX®) (mit 20 AS) wirken nur kurz. HWZ 25 min.. 4 Std. nach Ende der Infusion sind die Gerinnungseigenschaften wieder normal
• Fibrinolytika d.h. eines bereits gebildeten Thrombus Notfalltherapie bei Gefäßverschluss: Herzinfarkts, Schlaganfall, Lungenembolie nur Fibrin im Thrombus soll lysiert werden (sog. lokale Wirkung – wäre optimal !!!) Beseitigung auch durch chirurgische Maßnahmen als Alternative erwägen Vorbehandlung mit Heparin in hohen Dosen, aber keine Kombi mit Heparin(Blutung!) absolute Kontraindikationen sind: (frühe) Trächtigkeit, nach frischen Operationen, Ulzera, Aneurysmen, Leberzirrhose, chron. Hepatitis
• Fibrinolytika - 1. Generation Urokinase - Anistreplase - Streptokinase aktivieren sowohl freies (exogene Fibrinolyse) als auch am Fibrin (Thrombus) gebundenes Plasminogen (endogene Fibrinolyse) lokale und systemische Fibrinolyse UAW: z.B. Gehirnblutung
• Fibrinolytika - 2. Generation tPA (Alteplase®), rPA (rekombinant; Reteplase®), TNK-tPA (Tenecteplase®),rtPA (recombinant; Actilyse®) aktivieren (überwiegend) nur am Fibrin (Thrombus) gebundenes Plasminogen keine systemische, sondern nur lokale Thrombolyse
• Streptokinase (Streptase®, Kabikinase®) stammt aus hämolysierenden Streptokokken (MW 47 kDa)● Bakterienprotein ohne enzymatische Aktivität● aktiviert durch Anlagerung an Plasminogen die Plasminbildung Applikationsweg: immer i.v. HWZ: 25 min Therapiedauer: mehrere Tage Wenn Patienten Infektionen mit hämolysienden Streptokokken hatten liegen oft Antikörper gegen Streptolysin vor. Dann erfolgt die Therapie mit einer höheren Initialdosis (z.B. 250.000 IE, langsam infundieren), gefolgt von einer Erhaltungsdosis (100.000 IE) Vet-Med: wenig Erfahrungen bei Hund u. Katze● systemisch: 20-30 Min Infusion (90.000 IU) + Bolus nach 3 Std (45.000 IU)● lokal: Streptokinase+Streptodornase (eine Nuklease)-Salbe (Varidase®) sog. enzymatische Wundreinigung: Beseitigung lokaler Fibrinbeläge auf schwer heilenden und eiternden Wunden
• Urokinase (Rheothromb®, Corase®) Synthese im Uterus, Niere, Prostata, Drüsen (MW 54 + 33 kDa)● erstmalige Isolation: Urin menstruierender Frauen● Doppelstrang Urokinase ( A / B – Kette) = tcuPA = aktiv: wird aus menschlichen Nierenzellen oder Urin gewonnen. Einzelstrang Urokinase ( A + B – Kette) = scuPA = inaktiv: wird gentechnisch hergestellt  ● Antidot: e-Aminocapronsäure single chain Urokinase = Einzelstrang-PA (scuPA = Pro-Urokinase = inaktiv)● zirkuliert im Blut● hat Präferenz zum Thrombus-Fibrin und weniger zu Gefäßfibrin● nach Spaltung durch Proteasen (Trypsin, Kallikrein, Plasmin):  two chain PA aktiviert (tcuPA) (S-S- Brückenbildung zwischen den Ketten) Grundsatz● je frischer der Thrombus, umso besser die Fibrino- bzw. Thrombolyse• Thromben sollten nicht älter als 6 – 8 Std. sein• optimal: nur maximal 2 Std alt --> dann fast 100% Thrombolyse und Rekanalisation des Gefäßes
• t-PA human (Alteplase®), rt-PA (Actilysem®) "Goldstandard” keine Vet-Med Erfahrungen (nur Einzelberichte)● daher hier keine weitere Behandlung dieser Stoffe● Applikation: immer i.v. Infusion● kurze Wirkdauer, wird schnell (5 Min) aus dem Blut eliminiert anderen PA-Präparate mit längerer HWZ● r-PA = Reteplase = RAPILYSIN® (HWZ 18 min.)● scu-PA = Saruplase = RESCUPLASE®● TNK-t-PA = Tenecteplase• Infusionen oder Bolus (1x / 2x i.v.)
• Akut-Therapie: Myocardinfarkt fibrinolytische Therapie i.d.R. als Kombinationstherapie: vor Beginn der XY-Plase-Therapie ASPIRIN , NITRAT-Infusion und HEPARIN s.c. nach Applikation der Thrombolytika für mindestens 24 Std HEPARIN i.v. statt ASPIRIN auch GP IIb/IIIa-Blocker, weil stärkere Plättchenaggregationshemmung Verhinderung erneuter Thrombenbildung
• Plasmin-Antidote Aprotinin (Trasylol®)● direkter Hemmstoff von Plasmin sog. Lysin-Analogaz.B. ε (eta)-Aminocapronsäure● Indirekte Hemmstoffe von Plasmin: hemmen die Plasminogen-Bindung am Fibrin (analog TAFI) Pathophysiologische Grundlage● bei Vorkommen von zu viel aktivem Plasmin im Blut● Verhinderung jeglicher Fibrinbildung und damit Gerinnung● Überdosierung von Fibrinolytika● >> unstillbare Blutungen
• Aprotinin (Trasylol®) direkter Hemmstoff von Serin-Proteasen• Plasmin• aber auch Trypsin, Chymotrypsin, Kallikrein.• verhindert im Pankreas den Selbstverdau des Organs Polypeptid aus 58 AS Isolation aus der Rinderlunge Indikation• Blutungen nach thrombolytischer Therapie• schwere traumatisch-hämorrhagische Schockformen mit hyperproteolytischem Verlauf• general. Hyperfibrinolyse

zurück  |  weiter 1 / 1