Pharmakologie 2 (Fach) / Diuretika & Antidiuretika (Lektion)

Diuretika & Antidiuretika

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• Einteilung der Diuretika 1. Schleifendiuretika: wirken im aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife2. Benzothiadiazine: Diuretika, die im frühdistalen Tubulus angreifen3. Kaliumsparende Diuretika: Diuretika, die im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr angreifen4. Osmodiuretika: wirken entlang dem gesamten Nephron5. Carboanhydrase-Hemmstoffe: wirken im proximalen Tubulus
• Indikationen für Diuretika Ausschwemmung nicht entzündlicher Ödeme: kardial bedingte Ödeme, Lungenödeme, Gehirnödeme, renal oder hepatogen bedingte Ödeme, prä- und postpartale Euter-/Gesäugeödeme Mobilisierung von Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen: Aszites, Hydrothorax, Hydroperikard Akutes Nierenversagen (Schock) Forcierte Diurese bei Vergiftungen Senkung der Vor- und Nachlast bei Herzinsuffizienz unterstützende Therapie bei Hufrehe
• Schleifendiuretika Furosemid (Dimazon®, Diuren®, Furotab®, Libeo®, V.M.) Torasemid (UpCard®, V.M.) Bumetanid, Piretanid, Etacrynsäure (alle HM) Wirkungsmechanismus: Hemmung des Na+-K+-2Cl--Cotransportsystems im aufsteigenden Schenkel der Henleschen Schleife Reduktion der interstitiellen Hypertonizität im Mark und damit der Fähigkeit der Niere zur Harnkonzentrierung
• Schleifendiuretika – Pharmakodynamik/Pharmakokinetik BV 77% (bei hoher Dosierung) PB 85-90% Wirkungslatenz/-dauer:- i.v.: sofort / 2-3 h- oral: 1 h / 5-6 h- hohe Dosen (5-10 mg/kg): Wirkungsverlängerung z.B. beim Rind auf 12-48 h möglich- nahezu lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung über weiten Bereich von 0,1-20 mg/kg i.v.
  je höher die Dosis, desto höher die Ausscheidung
  „High Ceiling Diuretika“ Ausscheidungsrate: 20-25% des Glomerulumfiltrates können zur Ausscheidung gebracht werden, d.h. 50-70 ml/kg Wasser und 5-7 mMol/kg Na+ innerhalb von 4-6 h, daher starke Kreislaufbelastung
  klinische Dosen im unteren Drittel der Dosis-Wirkungs-Kurve- Ausscheidung überwiegend renal: HWZ Furosemid nach i.v.-Injektion 12-15 Minuten beim Hund (Bumetanid: 9 Minuten), 30 Minuten beim Pferd, nach oraler Gabe kann sie 4 h betragen
• Schleifendiuretika – spezielle Nebenwirkungen/Wechselwirkungen Verstärkung der ototoxischen Wirkung von Aminoglykosid-Antibiotika Verstärkung der nephrotoxischen Wirkung von bestimmten Antibiotika Verstärkung der Herzglykosid-Wirkung/-Toxizität wegen K+-Verlusten Verstärkung der Hypokaliämie durch Kortikoide, Laxantien, Insulin, Amphotericin B und β-Sympathomimetika bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern: Dosis um 25-30% reduzieren wg. BD-Abfall Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese (z.B. NSAIDs) sowie Probenecid schwächen Wirkung der Schleifendiuretika ab Doping: starke Vermehrung des Harnvolumens führt zur Verringerung der Konzentration anderer Pharmaka im Urin, wobei die Leistung z.B. bei Rennpferden nicht beeinträchtigtwird!
• Benzothiadiazine (Thiazide/Thiazidanaloga) Trichlormethiazid (Naquadem®, V.M.), Hydrochlorothiazid (Disalunil®, H.M.), Bendroflumethiazid, Chlortalidon, Xipamid Wirkungsmechanismus: Hemmung des Na+-Cl--Cotransportsystems im frühen distalen TubulusSteigerung der Konzentration von NaCl und damit Steigerung der Osmolarität
• Benzothiadiazine (Thiazide, Thiazidanaloga) – Pharmakodynamik/Pharmakokinetik BV 70% PB 65% Wirkungslatenz/-dauer: 1-2 h/6-12 h (beim Rind bis 72 h) Ausscheidungsrate: 10-15% Ausscheidung renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion; beim Hund zusätzlich Ausscheidung über Faeces nach biliärer Sekretion: HWZ: Hydrochlorothiazid 20 Min. Hund, 2 h Pferd; Bendroflumethiazid 2,5 h Hund spezielle Indikationen:- Diabetes insipidus renalis!! (siehe Antidiuretische Stoffe)- Prävention von Oxalatsteinen durch Erhöhung der Ca2+- und Phosphat-Reabsorption
• Kaliumsparende Diuretika a) Aldosteron-Antagonisten: Spironolacton (z.B. Prilactone®, Tempora®, Cardalis® (Kombi), V.M.), Canrenon, Eplerenon b) Amilorid (Moduretik®, H.M. – Kombination mit Hydrochlorothiazid), Triamteren (Hydrotix®, H.M. – Kombination mit Furosemid) Wirkungsmechanismus:Blockierung des aldosteronabhängigen Na+-Kanals in der luminalen Zellmembran des spätdistalen Tubulus und des SammelrohrsHyperpolarisation der apikalen Membran und damit Reduktion des transepithelialen Potentials, Folge: Verminderung der K+-Ausscheidung Spezielle Indikationen:- primärer/sekundärer Hyperaldosteronismus- Kombination mit anderen Diuretika zur Vorbeugung einer Hypokaliämie
• Kaliumsparende Diuretika - Pharmakodynamik/Pharmakokinetik Spironolacton, Canrenon - BV: 70%, Umwandlung in den wirksamen Metaboliten Canrenon- Wirkungsmaximum erst nach 2-3 Tagen, Wirkungsdauer bis zu mehreren Tagen- Ausscheidungsrate: 3-5%- Ausscheidung renal (ca. 45%) und biliär (35%): HWZ: Mensch 1 h (Spironolacton) bzw. 15-21 h (Canrenon)
• Kaliumsparende Diuretika - Pharmakodynamik/Pharmakokinetik Amilorid, Triamteren BV: Amilorid gering (25% beim Tier, Mensch 40%), Triamteren gut (Mensch 90%) nachoraler Applikation PB: 40% (Amilorid), 55% (Triamteren) Wirkunglatenz/-dauer: 2 h / 12-24 h Ausscheidungsrate: 3-5% geringe Metabolisierung, Ausscheidung größtenteils renal in unveränderter Form durchglomeruläre Filtration und tubuläre Sektretion: HWZ: 60 Minuten
• Kaliumsparende Diuretika - Amilorid, Triamteren Spezielle Indikationen:- kombinierter Einsatz mit Thiazid- oder Schleifendiuretika zur Minderung der Kaliumverluste bei unveränderter natriuretischer Wirkung- Verringerung von Kaliumverlusten bei Herzglykosidintoxikationen Spezielle Nebenwirkungen/Wechselwirkungen:- bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Hyperkaliämie möglich- bei Katzen verursacht Triamteren einen kurzdauernden BD-Anstieg und eine Senkung derHerzfrequenz
• Osmotische Diuretika Mannitol (Osmofundin®, H.M.), Sorbitol Wirkungsmechanismus:Substanzen werden glomerulär filtriert, aber tubulär nicht resorbiertosmotische Wasserrückhaltung im Tubuluslumen
• Osmotische Diuretika – Mannitol Pharmakodynamik/Pharmakokinetik:- keine orale Resorption
  nur i.v.-Applikation!- keine Verstoffwechselung- Ausscheidung renal durch glomeruläre Filtration- HWZ Mensch 1-2 Std. Spezielle Indikationen:- spielen heute kaum noch eine Rolle als Diuretika- gut verwendbar bei Hirnödemen nach Ausschluss intrakranieller Blutungen sowie zur neurochirurgischen Prämedikation (reversible „Schrumpfung“ des Gehirns)- Glaukombehandlung Dosierung:- maximale Tagesdosis Mannitol: 1,5 g/kg langsam i.v. (0,3 g/kg/h) Spezielle Nebenwirkungen/Wechselwirkungen:- Flüssigkeitsverschiebungen aus dem IZR in den EZR bei zu schneller Infusion  akute Volumenbelastung v.a. kardiovaskuläres System
• Carboanhydrase-Hemmstoffe Acetazolamid (Diamox®, H. M.) Wirkungsmechanismus:Hemmung der Carboanhydrase im proximalen TubulusBildung von Kohlensäure und damit H+-Sekretion sistiert, Rückresorption von HCO3- sowie Austausch von H+ gegen Na+ wird damit reduziert, Folge: vermehrte Ausscheidung von Na+ und HCO3
• Carboanhydrase-Hemmstoffe - Acetazolamid Pharmakodynamik/Pharmakokinetik:- gute und schnelle enterale Resorption- diuretische Wirkung ist nicht sehr stark, da Veränderungen im proximalen Konvolut beim weiteren Durchlauf durch das Tubulussystem teilweise kompensiert werden: effektive Ausscheidungsrate von nur 2-5% des Glomerulumfiltrats- Wirkungsdauer bis zu 8 h- Ausscheidung über die Niere in unveränderter Form- erhöhte renale Elimination bei alkalischem Harn Spezielle Indikationen:- wegen begrenzter Wirkung als Diuretikum kaum noch im Einsatz- da es auch in anderen Organen die Carboanhydrase hemmt: Glaukombehandlung (Hemmung der Bildung des bicarbonatreichen Kammerwassers) akute Pankreatitits (Hemmung der Bildung des bicarbonatreichen Pankreassaftes) Epilepsie (antikonvulsiv durch Erhöhung der CO2-Spannung im ZNS)
• Häufige Nebenwirkungen von Diuretika Hypovolämie mit Blutdruckabfall Hämokonzentration mit dem Risiko einer Thrombenbildung Hyponatriämie Hypokaliämie (außer bei K+-sparenden Diuretika) Hyperkaliämie (nur bei K+-sparenden Diuretika) Hypomagnesiämie Hypocalciämie (Schleifendiuretika) verminderte Glucosetoleranz, Hyperglykämie Hyperlipidämie Hyperurikämie (cave beim Dalmatiner!) metabolische Alkalose metabolische Azidose (Carboanhydrase-Hemmer, evtl. K+-sparende Diuretika) vorübergehende Hörstörungen bis zur Taubheit
  Es sollte eine Therapie-begleitende Kontrolle der Blutelektrolyte erfolgen!
• Kontraindikationen - alle Diuretika Allergie gegenüber dem Diuretikum bzw. der Substanzklasse (Sulfonamide!!) Schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen (z.B. hepatogenes Koma) Hyponatriämie Hypokaliämie (außer kaliumsparende Diuretika) GFR < 30 ml/min. oder Anurie
• Kontraindikationen - Schleifendiuretika und Thiazide Hypovolämie Hypotonie Gicht
• Kontraindikationen - Thiazide Hyperlipidämie Hyperkalzämie
• Kontraindikationen - Schleifendiuretika Hyperkalziurie Nephrokalzinose bzw. kalkhaltige Nierensteine
• Kontraindikationen - Hemmer der Carboanhydrase. Thiazide und kaliumsparende Diuretika. Osmotische Diuretika Metabolische Azidose Diabetes mellitus Kardiale Dekompensation
• Diuretika-Toleranz Während der Behandlung über einige Tage in konstanter Dosierung kommt es zu einer Abnahme der diuretischen Wirksamkeit, bis die tägliche Na+-Ausscheidung wieder der Na+-Aufnahme entspricht. Ursachen hierfür sind folgende gegenregulatorische Mechanismen:Im Plasma: Konzentrationserhöhung von Renin, Angiotensin und AldosteronIn der Niere: Hemmung der Na+-Resorption in einem Nephronabschnitt durch Stimulierung der Na+-Resorption in anderen Nephronabschnitten kompensiert, z.B. durch Erhöhung der Zahl von Na+-K+-2Cl-- und Na+-Cl—Transportern sowie Na+-Kanälen Die Diuretika-Toleranz kann durch Kombination von Diuretika mit unterschiedlichen Angriffspunkten im Nephron durchbrochen werden, was allerdings mit höherer Inzidenz unerwünschter Nebenwirkungen begleitet wird.
• Diuretika-Resistenz Wenn jedoch bereits am Beginn der Behandlung keine Diurese ausgelöst werden kann, spricht man von einer diuretischen Resistenz. Ursachen hierfür können sein (beispielhaft):-reduzierte Nierenfunktion (physiologisch in der Neugeborenenperiode oder bei geriatrischenPatienten!)-kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion (Hyperurikämie, nicht-steroidaleAntirheumatika, Cimetidin)-hämodynamisch bedingte Senkung der GFR (blutdrucksenkende Pharmaka, Hypotonie,…)-gesteigerte renale NaCl-Rückresorption (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose)
• Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) Vasopressin-Tannat, Desmopressin (Minirin®, H.M.), Argipressin (Pitressin®, H.M.) Bildung des antidiuretischen Hormones im HypothalamusSpeicherung im Hypophysen-HinterlappenFreisetzung physiologisch durch Anstieg des osmotischen Drucks im Plasma über Osmorezeptoren im N. supraopticus oder durch Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens über Barorezeptoren Wirkungsmechanismus:Vasopressin wirkt über zwei verschiedene Rezeptoren:V1-Rezeptoren befinden sich an den vaskulären glatten Muskelzellen und bewirken mit gebundenem Vasopressin eine VasokonstriktionV2-Rezeptoren befinden sich an den renalen Tubuluszellen und verursachen mit gebundenem Vasopressin eine Antidiurese: durch Erhöhung der cAMPKonzentrationam Tubulus kommt es zu einer gesteigerten Permeabilität an der Lumenfläche des distalen Tubulus und des Sammelrohres
  erhöhte Urinosmolalität und verminderter Harnfluss
• Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) - Vasopressin-Tannat, Desmopressin, Argipressin Pharmakodynamik/Pharmakokinetik:- Peptidhormon, daher nur parenteral applizierbar- zirkuliert frei im Blut; keine Plasmaproteinbindung- Wirkungsdauer etwa 2-8 h, als ölige Suspension (Tannat) bis zu 72 h- schnelle Inaktivierung in Plasma, Leber und Niere durch Peptidasen- Plasma-HWZ nur 1-20 Minuten Indikationen:- Behandlung des Diabetes insipidus centralis (Desmopressin Mittel der 1. Wahl)- „ADH-Test“ zur Differentialdiagnose Diabetes insipidus centralis – renalis- beim Hund: Behandlung der „Von Willebrandt-Krankheit“- beim Rind: Induktion des Schlundrinnenreflexes
• Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) - NW und KontraI Nebenwirkungen/Wechselwirkungen:- Blutdruckanstieg- myokardiale Ischämie- Darm- und Uteruskrämpfe- Wasserretention und Ödeme Kontraindikationen:- Herzerkrankungen- Hypertonie- Trächtigkeit- Epilepsie
• Benzothiadiazine (Thiaziddiuretika) Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Bendroflumethiazid,… Antidiuretischer Effekt bei zentralem und renalem Diabetes insipidus Antidiuretischer Wirkungsmechanismus noch nicht endgültig geklärt- beruht wahrscheinlich auf der Na+-Depletion und einer dadurch reduzierten Osmolarität im Extrazellulärraum; hierdurch ist der Durst der Patienten verringert, die GFR nimmt ab- zudem vasopressinähnliche Eigenwirkung- bewirken durch Hemmung der Phosphodiesterase einen Anstieg von cAMP- schwächere Wirkung als ADH selbst, dennoch 50%ige Reduktion des Harnvolumens  möglich

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