Pharmakologie 2 (Fach) / Herzinsuffizienz (Lektion)
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Herzinsuffizienz
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- Vorlast des Herzens Die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung der Ventrikel: „Wandspannung in der Diastole“ Punkt der Ruhedehnungskurve, von dem die isovolumetrische Anspannungsphase beginnt
- Nachlast des Herzens Wandspannung im linken Ventrikel im Moment der Klappenöffnung: „Wandspannung in der Systole“ Schnittpunkt mit der Kurve der isobaren Maxima
- Herzinsuffizienz - Symptomatik Herzinsuffizienz keine Diagnose im engeren Sinne, sondern ein klinisches Syndrom. Auswurfleistung des Herzens reicht nicht zur Deckung des O2-Bedarfs in der Peripherie. Klassische Symptome:– Dyspnoe, Husten– Belastungsintoleranz– Müdigkeit, Schwäche– Wasserretention, Stauungsödeme– Ventrikuläre Arrhythmien
- Herzinsuffizienz - Entstehung Herzklappenerkrankungen oder Muskelschwäche --> Verringerung des Herzauswurfvolumens. Kompensation: Sympathicus nimmt zu, RAAS nimmt zu --> Vorlast nimmt zu und Nachlast nimmt zu, Herzhypertrophie. Zunehmende Belastung --> Dekompensation mit Dilatation des Myokards --> chronische Herzinsuffizienz. Auch eine dauerhafte Blutdruckerhöhung endet häufig in einer Herzinsuffizienz. Bei Herzinsuffizienz ist die Blutzirkulation eingeschränkt und das Herz kann die peripheren Organe nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgen. Kompensationsmechanismen führen zu einer weiteren Verschlechterung: Circulus vitosus.
- Pharmaka mit positiv inotroper Wirkung Positiv inotrope Wirkung über [Ca2+]i – Herzwirksame Glycoside (Digoxin)– b1-Sympathomimetica (Dobutamin)– PDE3-Hemmer (Amrinon, Pimobendan)– Verbesserung des Na+-Einstroms– Verbesserung des Ca2+-Einstroms Positiv inotrope Wirkung über eine Sensibilisierung der kontraktilen Proteine für Ca2+ (Ca2+-Sensitizer)– Pimobendan (Vetmedin®)
- Ca2+-Sensitizer - Pimobendan (Vetmedin®) Pimobendan vereint als sog. "Inodilator„ zwei Wirkungskomponenten:– Senkung von Vor- und Nachlast durch Vasodilatation– Verstärkung der Herzkraft (positive Inotropie) Diese beruhen auf zwei unterschiedlichen Wirkungsmechanismen:– Sensibilisierung der kontraktilen Proteine gegenüber Ca2+– Hemmung der Phosphodiesterase PDE3– Keine Erhöhung der Herzfrequenz In klinischen Vergleichsuntersuchungen dem Digoxin überlegen, Verbesserung derLebenserwartung• Herzinsuffizienz: Monotherapie oder Kombination mit Herzglycosiden und/oder ACE-Hemmern.• DCM: Mittel der Wahl
- Herzwirksame Glycoside - Chemie und Herkunft Herzwirksame Glycoside– modifiziertes Steroidgrundgerüst (Genin) + Zuckerrest– Isoliert aus Fingerhut-Arten (z.B. Digoxin), Strophantus-Arten (z.B. Strophantin), Meerzwiebel, Maiglöckchen
- Herzwirksame Glycoside - Pharmakodynamik Wirkungen– Alle Herzglycoside besitzen die gleiche Wirkungsqualität, welche durch dieGeninstruktur vorgegeben ist.• Hemmung der membranständigen Na+/K+-ATPase (Natriumpumpe) --> [Na+]i nimmt zu und [K+]inimmt ab• Na+ wird u.a. im Antiport mit Ca2+ aus der Zelle transportiert (herzspezifischer Na+/Ca2+- Antiporter) [Ca2+]i– Positiv inotrope und positiv lusitrope Wirkung --> Abnahme der Füllungsdrücke– Negativ chronotrope Wirkung über Vagusaktivierung– Negativ dromotrope Wirkung mit Verlängerung der AV-Überleitung -->Mittel der Wahlbei Vorhofflattern und -flimmern– Positiv bathmotrope Wirkung– Die erhöhte renale Durchblutung drosselt die Reninsekretion Nebenwirkungen– Geringe therapeutische Breite– Erbrechen und Diahrrhoe (durch parasympathomimetische Wirkung)– Sinusbradykardie, AV-Überleitungsstörung bis AV-Block (durch negativ chronotropeund negativ dromotrope Wirkung) --> Maßnahme: Atropin– Ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern (durch positiv bathmotrope Wirkung) --> Maßnahme: Lidocain oder Phenytoin + Infusion mit Kaliumsalzen– Bei lebensbedrohlichen Intoxikationen: Digitalis-Antidot (polyklonaler Antikörper) Kontraindikationen– Ventrikuläre Tachykardie– Hypokaliämie (begünstigt Rezeptorbindung)
- Herzwirksame Glycoside - Pharmakokinetik Herzglycoside unterscheiden sich– in dem an das Genin gebundenen Zuckerrest– Anzahl der hydrophilen Substituenten am Genin– Lipidlöslichkeit: Strophantin < Digoxin < b-Methyl-Digoxin < Digitoxin– Mit steigender Lipophilie: Enterale Resorption nimmt zu, Plasmaprotein-Bindung nimmt zu, Enterohepatische Zirkulation nimmt zu Notfalltherapie bei akuter Herzinsuffizienz oder Lungenödem– Strophantin (i.v.) Dauertherapie:– b-Methyl-Digoxin, Digoxin, Digitoxin (p.o.)
- Herzwirksame Glycoside - Behandlungsschema Gewichtsbezogene individuelle Dosierung und Kontrolle der Plasmakonzentration (ELISA). Minimal wirksame Plasmakonzentration: > 0,7 ng/ml Therapieschema bei schneller Sättigung: 2-3 Tage doppelte Dosis Arzneistoffinteraktionen:– Chinidin, Verapamil, Cyclosporin (MDR1-Transporter)– Keine Kombination mit b-Sympathomimetika (Gefahr von ventrikulären Extrasystolen)
- Herzinsuffizienz - Pharmakotherapie Ziele der Pharmakotherapie– Erhöhung der Lebensqualität und Verlängerung der Überlebenszeit– Steigerung der myokardialen Kontraktilität– Entlastung des Herzens durch Verminderung von Vor- und Nachlast– Verschiebung der Frank-Starling-Kurve in den normalen Bereich Herzglycoside + Pimobendan– Myokardiale Kontraktilität nimmt zu– Schlagvolumen nimmt zu– Kardialer Füllungsdruck nimmt ab Nachlastsenker– Arterieller Blutdruck nimmt ab– Schlagvolumen nimmt zu Vorlastsenker– Blutrückfluss zum Herzen nimmt ab– Kardialer Füllungsdruck nimmt ab Therapeutische Ansätze– Durchbrechung des circulus vitiosus: ACE-Hemmer, AT1- Antagonisten und b-Adrenolytica– Senkung von Vor- und Nachlast: ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten (ohne reflektorische Tachykardie)– Entwässerung und Natriumausscheidung: Diuretika– Steigerung der Kontraktionskraft: Herzglycoside, Pimobendan Erfahrungen aus der Humanmedizin– Akute Verbesserung der Hämodynamik, aber langfristig keinen (a-Adrenolytica wie Prazosin) oder einen ungünstigen Effekt (PDE3-Hemmer wie Milrinon) auf das Überleben.– Akut gefährliche Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion mit langfristig guter Prognose bei einschleichender Dosierung: b-Adrenolytica.– Herzglycoside verbessern den Verlauf, senken aber nicht die Mortalität.
- Herzinsuffizienz - Pharmakotherapie Medikamente ACE-Hemmer (Benazepril, Enalapril, Imidapril, Ramipril)– Abnahme von Vor- und Nachlast– Präsynaptische Hemmung der NA-Ausschüttung (AT1-Rezeptor) --> Verhinderung einer reflektorischen Sympathicusaktivierung– Hemmung des lokalen autokrinen RAAS (antihypertropher Effekt)– Anwendung in allen Stadien der Herzinsuffizienz Diuretika (Furosemid, Hydrochlorothiazid, Amilorid)– Reflektorische Aktivierung des RAAS (+ ACE-Hemmer)– Normale Nierenfunktion: Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid)– Eingeschränkte Nierenfunktion: Schleifendiuretika (Furosemid)– Frühformen der Herzinsuffizienz: Kaliumsparende Diuretika (Amilorid) b-Adrenolytica (Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol)– Energieverbrauchs des Herzens nimmt ab– Reninfreisetzung in der Niere nimmt ab– Verhinderung von ventrikulären Arrhythmien– Resensitivierung von b-Rezeptoren– CAVE: Akute Verschlechterung der kardialen Auswurfleistung– V.M.: Nur begrenzte Erfahrungen, einschleichend dosieren