Pharmakologie 2 (Fach) / Hypertonie (Lektion)

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Hypertonie

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  • Arzneistoffgruppen - Dauerbehandlung ACE-Hemmer: Arterielle und venöse Vasodilatation– Benazepril, Enalapril, Imidapril, Ramipril, Captopril Calciumkanalblocker: Arterielle Vasodilatation– Nitrendipin, Amlodipin b-Adrenolytica: HMV nimmt ab, Renin nimmt ab, Sympathicuswirkung nimmt ab– Atenolol, Nebivolol, Carvedilol Diuretika: Blutvolumen nimmt ab, Vorlast nimmt ab– Schleifendiuretika (Furosemid, Bumetanid)– Thiazide (Hydrochlorothiazid, Bendroflumethiazid)– K+-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)– Aldosteronantagonisten (Spironolacton)
  • Arzneistoffgruppen - Hypertensive Krise Nitrovasodilatatoren: Venöse Vasodilatation– Nitroprussid-Natrium, Glycerolnitrat Hydralazin, Dihydralazin: Arterielle Vasodilatation
  • Arzneistoffgruppen - Vetmed. ungebräuchlich AT1-Antagonisten: Arterielle und venöse Vasodilatation– Losartan, Valsartan a-Adrenolytica: Arterielle und venöse Vasodilatation– Prazosin (a1-Blocker), Phentolamin, Phenoxybenzamin Antisympathotonica: Sympathicuswirkung nimmt ab– Clonidin (a2-Agonist), Reserpin
  • Antisympathotonica Antisympathotonica reduzieren die Aktivität des sympathischen Nervensystems durch– eine Beeinflussung von Steuerzentren der Sympathicusaktivität im ZNS: Clonidin, a-Methyldopa (bzw. a-Methylnoradrenalin)– eine Aufhebung der Speicherfähigkeit noradrenerger Varikositäten für Noradrenalin: Reserpin– eine Hemmung der Noradrenalinfreisetzung aus noradrenergen Varikositäten: Guanethidin Es kommt zu einer Senkung des Sympathicotonus und zu einer Senkung der  Noradrenalinfreisetzung aus den Varikositäten. Antisympathotonica werden zur Behandlung der arteriellen Hypertonie als Mittel der 2. Wahl eingesetzt (H.M.): Clonidin, Reserpin, Guanethidin, a-Methyldopa Therapeutisch relevant (V.M.): Xylazin und andere a2-Agonisten --> sedativ-hypnotische Analgetica vom Xylazin-Typ (Xylazin, Medetomidin, Detomidin, Romifidin)
  • Adrenolytica Adrenolytica sind Substanzen, die zu einer Blockierung von a- oder b-Rezeptoren führen --> Adrenozeptor-Antagonisten, Sympatholytica– 1. -Adrenolytica (-Blocker): Phentolamin, Prazosin (a1), Yohimbin, Atipamezol (a2)– 2. b-Adrenolytica (b-Bocker): Propranolol,Atenolol (b1)– 3. Hybridblocker: Labetalol, Carvedilol (a und b) Hemmen körpereigene (Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin) und exogene Sympathomimetica.
  • b-Adrenolytica - Pharmakodynamische Unterschiede Rezeptorselektivität:– b1 = b2: Sotalol, Propranolol, Timolol, Pindolol, Carvedilol, Carazolol– b1 > b2: Atenolol, Acebutolol, Metoprolol, Bisoprolol, Nebivolol Intrinsische Aktivität: Partielle Agonisten: Acebutolol, Pindolol Zusätzliche Vasodilatation (z.B. Carvedilol, Nebivolol): a-Blockade/NO-Freisetzung, b-Blocker der „3. Generation“ Zusätzlich „Membranstabilisierung“ (z.B. Propranolol): Blockade von spannungsabhängigen Na+- und Ca2+-Kanälen. Zusätzlich Affinität zu 5-HT1A Rezeptoren (z.B. Pindolol): Anxiolytische Wirkung.
  • b-Adrenolytica - Wirkung am Herzen (b1 >> b2) Negativ chronotrop, inotrop, dromotrop, lusitrop und bathmotrop Antiarrhythmische (neg. dromotrope Wirkung), kardiodepressive Wirkung (CAVE: AV-Block) Verminderung des myocaridalen Sauerstoffverbrauchs (neg. inotrope und neg. chronotrope Wirkung) ABER: Verminderte Anpassungsfähigkeit an hohe Leistungen
  • b-Adrenolytica - Wirkung an den Blutgefäßen (b2) Initial Vasokonstriktion und Anstieg des Gefäßwiderstandes Langfristig (Wochen) Blutdruckabfall und Erniedrigung des Gefäßwiderstandes --> Mechanismus unklar. Hypothesen:• Herzzeitvolumens nimmt ab• Resetting der Barorezeptoren• Reninsekretion nimmt ab• Noradrenalin-Freisetzung nimmt ab (präsynaptische b2-Rezeptoren)• Sympathicusaktivität nimmt ab (zentrale Wirkung)
  • b-Adrenolytica - Indikationen Antihypertensiva der ersten Wahl: Essentielle und renale Hypertonie Tachycarde Herzrhythmusstörungen (Klasse II-Antiarrhythmika) Herzinsuffizienz (scheinbar paradox) Prophylaxe des plötzlichen Herztods, Verminderung des Stress-Syndroms (Transporttod beim Schwein) Glaukomtherapie (Senkung der Kammerwasserproduktion) Phäochromozytom (in Kombination mit a-Adrenolytica)
  • b-Adrenolytica - Präparate Carazolol (b1/b2) zugel. für Rind und Schwein, kein Tierarzneimittel imHandel (früher Suacron® für Schweine) Propranolol, Timolol: Keine Zulassung für LLT, Positivliste für Equiden, keine Tierarzneimittel im Handel Erfahrung bei Hund und Katze: Propranolol und Atenolol
  • b-Adrenolytica - Nebenwirkungen Bradykardie, Blutdruckabfall (b1) Bronchiospasmus, Durchblutungsstörungen (b2) Rebound-Phänomen bei abruptem Absetzen mit Blutdruckerhöhung und Tachyarrhythmien (Zunahme der b-Rezeptorendichte)
  • Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Ein verminderter Perfusionsdruck im vas afferens des Glomerulus löst über Barorezeptoren eine vermehrte Reninfreisetzung aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere aus. Eine Verminderung der NaCl-Konzentration im distalen Tubulus wird von den Macula-densa-Zellen erfasst und erhöht ebenfalls die Reninfreisetzung. Eine gesteigerte Aktivität der renalen Sympathicus-Fasern führt ebenfalls zu einer Reninfreisetzung.– Direkt über b1-Rezeptoren der juxtaglomerulären Zellen– Indirekt über eine a-adrenerg vermittelte Vasokonstriktion der afferenten Arteriolen. Renin: Protease ohne eigene Gefäßwirkung Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor peripherer und renaler Arteriolen. Angiotensin II stimuliert die Aldosteron- und Adrenalinsekretion aus der Nebenniere. Aldosteron seinerseits fördert die distale Resorption von Natrium in der Niere. Angiotensin II stimuliert das Wachstum der glatten Gefäßmuskulatur (bis hin zur Hypertrophie der Gefäßwand) Angiotensin II-Rezeptoren:– AT1-Rezeptor (Gq- und G12-gekoppelt) dominiert in den Blutgefäßen --> für die Mehrzahl der Angiotensin II Wirkungen verantwortlich– AT2-Rezeptor: Hauptsächlich fetal exprimiert, Bedeutung unklar
  • ACE-Hemmer Wirkung:– Vasodilatation– Blutdrucksenkung, ohne wesentlichen Anstieg der Herzfrequenz– Verringerung des Plasmavolumens, Senkung von Vor- und Nachlast– Hypertrophieregression am Herzen– Verbesserung der Koronarperfusion Anwendung bei Hund und Katze– Kongestive Herzinsuffizienz bei dilatativer Kardiomyopathie und Mitralklappeninsuffizienz– Blutdrucksenkung bei allen Hypertonieformen Veterinärmedizinische Zulassung– Benazepril, Enalapril, Imidapril, Ramipril (2013: 47 Präparate)– Anwendung bei LLT verboten, bei Schlachtequiden erlaubt (Positivliste für Equiden der VO EG NR. 1950/2006)
  • ACE-Hemmer und Bradykinin ACE ist nicht spezifisch für Angiotensin I; es spaltet und inaktiviert als Kininase II auch Bradykinin und Kallidin. Unter ACE-Hemmern steigen Bradykinin und Kallidin an. Diese Kinine können aus Endothelzellen die Vasodilatatoren NO und PGI2 freisetzen (Teil der antihypertensiven Wirkung). Typische Nebenwirkung von ACE-Hemmern: Trockener Husten (vermutlich auf die Erhöhung der Kinin- und Prostaglandinkonzentration zurückzuführen)
  • AT1-Rezeptor-Antagonisten Alle für die Blutdruckregulation wesentlichen Effekte werden über den AT1-Rezeptor vermittelt. Selektive AT1-Rezeptor-Antagonisten (Sartane): Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan Günstiges Nebenwirkungsprofil: Unerwünschte Wirkungen der ACE-Hemmer (trockener Husten, Angioödem) treten seltener auf. Telmisartan (Semintra®) zur Reduzierung der Proteinurie bei chronischen Nierenerkankungen der Katze.
  • Das vaskuläre Stickstoffmonoxid (NO)-System NO wird durch drei Isoformen der NO-Synthase gebildet:– Neuronale NO-Synthase (nNOS)– Endotheliale NO-Synthase (eNOS)– Induzierbare NO-Synthase (iNOS) NO ist ein Radikal mit sehr geringer Wirkdauer (Oxidation zu Nitrit und Nitrat) Wirkung in den Blutgefäßen:– Vasodilatation (über PKG), vor allem venöse Kapazitätsgefäße– Hemmung der Thrombozytenaggregation und –adhäsion– Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen Nitrovasodilatatoren, NO-Donatoren:– Glycerolnitrat (Nitroglycerin)– Nitroprussid-Natrium Anwendung von NO-Donatoren:– Hypertensive Krise– Schnelle Senkung von Vor- und Nachlast bei akutem Herzversagen
  • Gefäßwirksame Pharmaka mit Angriff an Ionenkanälen Calciumkanalblocker– Dihydropyridine: Nifedipin, Amlodipin, Nitrendipin– Benzothioazepin: Diltiazem– Phenylalkylamin: Verapamil Kaliumkanalöffner (Potente Koronardilatatoren)– Thiazidderivat: Diazoxid– Pyrimidinderivat: Minoxidil– Cyanoguanidinderivat: Pinacidil
  • Vasodilatatoren - mit unbekanntem Wirkmechanismus 1. Hydratinderivate: Hydralazin, Dihydralazin– Arterielle Vasodilatation mit Reflextachykardie und Stimulation des RAAS– Kombination mit b-Blockern und/oder Diuretika– Anwendung: Arterielle Hypertonie, Nachlastsenkung bei Kardiomyopathie 2. Cicletanin– Vasodilatatorische und diuretische Wirkung– Blutdrucksenkende Wirkung setzt langsam ein– Erniedrigung der Herzfrequenz (!)
  • Diuretika - Furosemid, Hydrochlorothiazid Zur Blutdrucksenkung werden in Kombination eingesetzt:– Schleifendiuretika: Furosemid– Thiazide: Hydrochlorothiazid, (Bendroflumethiazid) Wirkung– Senkung von Blutdruck und Vorlast durch natriuretische Wirkung– Teilweise Kompensation durch Stimulation des RAAS --> Kombination mit ACE-Hemmern oder b-Adrenolytica Anwendungsgebiete– Arterielle Hypertonie– Unterstützend bei kongestiver Herzinsuffizienz
  • Behandlungsschema Monotherapie:– ACE-Hemmer– Calciumkanalblocker– b-Adrenolyticum Zweierkombination: + Diuretikum Dreierkombination:– z.B. ACE-Hemmer + Calciumkanalblocker + Diuretikum – Vorteile von Kombinationen: Dosis und Nebenwirkung jeder Komponente wird gering gehalten.– Gegenregulationen werden aufgehoben Diuretika (RAAS nimmt zu ) + ACE-Hemmer / b-Adrenolytikum (RAAS nimmt ab) Dihydropyridin-Calciumkanalblocker (Reflextachykardie) + b-Adrenotytikum (Bradykardie) Grundsätzlich:– Mit niedriger Dosis beginnen, sonst Gefahr von Sedation und verringerter Nieren- und Coronardurchblutung– Ausschleichend absetzen, sonst Gefahr von Rebound-Effekten
  • Therapie des hypertensiven Notfalls Bei krisenhaft erhöhtem Blutdruck mit Gefahr von Endorganschäden (Hirnblutung, Lungenödem,Aortenaneurysma)– Nitroprussid-Natrium, Glycerolnitrat (Nitrovasodilatatoren)– Dihydralazin (Vasodilatator)– Nifedipin (Calciumkanalblocker)– Furosemid (Diuretikum)– Clonidin (a2-Agonist, H.M.)– Prazosin (a1-Antagonist, H.M.) bei Phäochromozytom