Pharmakologie 2 (Fach) / Sympathomimetica (Lektion)

Sympathomimetica

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• Adrenozeptor-Agonisten Sympathomimetica sind Substanzen, die zu einer Stimulation adrenerger Rezeptoren führen. Direkte Sympathomimetica binden direkt an adrenerge Rezeptoren und erregen diese.– Rezeptorselektivität und –präferenz– Spielen pharmakologisch eine größere Rolle– Antagonisierbar am Rezeptor Indirekte Sympathomimetica dringen in die noradrenerge Varikosität ein und führen dort zu einer verstärkten Freisetzung und verminderten Wiederaufnahme von Noradrenalin --> sie erhöhen die Noradrenalin-Konzentration am adrenergen Rezeptor.– Keine Rezeptorselektivität und –präferenz– Verarmung der Varikosität an Neurotransmitter– Nicht spezifisch antagonisierbar am Rezeptor
• Struktur-Wirkungs-Regeln der Pharmakodynamik 1. Rezeptoraffinität steigt mit Zahl der OH-Gruppen. Affinität zu b-Rezeptoren steigt mit der Größe des Substituenten am Stickstoff. Lipophilie nimmt mit steigender Zahl an OHGruppen ab. Imidazolin-Derivate sind relativ lipophil Die meisten Phenylethylamine sind Substrate der MAO, nicht jedoch mit großen Substituenten am Stickstoff (Etilefrin, b-selektive Agonisten) und Stoffe mit a-Methylgruppe (Amphetamine, Ephedrin) Nur Catecholderivate mit ortho-ständiger OHGruppesind Substrate der COMT. MAO und COMT sind bereits in der Darmwand aktiv.
• Anpassung des Herzzeitvolumens - Sympathicuswirkung (b1-Rezeptor): Positiv chronotrop Positiv inotrop Positiv dromotrop Positiv lusitrop Vasodilatation im Koronarsystem
• Peripher wirksame a-Sympathomimetica Modifikation der Catecholaminstruktur durch Wegnahme der phenolischen OH-Gruppe:Norfenefrin aus Noradrenalin, Phenylefrin aus Adrenalin --> a-Selektivität. Imidazolinderivate sind hochpotente und selektive a-Sympathomimetica: Naphazolin, Tetryzolin, Oxymetazolin, Xylometazolin --> nur lokale Anwendung.
• Zentral wirksame Adrenozeptor-Agonisten Clonidin penetriert die Blut-Hirn-Schranke und hat zentrale Effekte --> Blutdrucksenkung (siehe Antisympathotonica). Strukturverwandt zum Clonidin: Xylazin, Romifidin, Detomidin, Medetomidin --> selektive,zentral wirksame a2-Agonisten (siehe sedativhypnotische Analgetica).
• Direkte a-Sympathomimetica Phenylephrin, Norfenefrin, Xylometazolin, Oxymetazolin Indikationen:– Nasensprays zur Abschwellung der Schleimhäute bei Rhinitis: Xylometazolin, Phenylefrin– Augentropfen zur Behandlung hyperämische Reizerscheinungen der Conjunktiva, bakterielle oder allergische Conjunktivitiden: Phenylefrin– Auslösen einer Mydriasis in der Augendiagnostik: Phenylefrin– Hypotone Kreislaufdysregulation mit verminderter sympathischer Gegenregulation: Norfenefrin, Phenylefrin, Etilefrin– Kreislaufzwischenfälle mit Neuroleptica: Norfenefrin Präparate:– Phenylefrin, Oxymetazolin: Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren ist nicht erlaubt, Anwendung bei Schlachtequiden ist erlaubt (Equidenpass), keine Tierarzneimittel in Deutschland verfügbar. Nebenwirkungen:– Reflexbradykardie (therapeutische Dosis)– Tachykardie und Arrhythmien durch b-Restwirkung (Überdosierung)– Atrophische Schleimhautschädigung
• Direkte b-Sympathomimetica: b2 Salbutamol, Terbutalin, Isoxsuprin, Fenoterol, Clenbuterol Wirkungen:– Bronchiolytische Wirkung --> Bronchospasmolytica– Uterusrelaxierende Wirkung -->Tokolytica– Vasodilatation in der Skelettmuskulatur (b2-Innervation)– Stoffwechselwirkungen: Erhöhung des Muskelansatzes und Verminderung des Fettansatzes, Freisetzung von Insulin und Wachstumshormon --> Missbrauch (Kälbermastskandal, Doping) Kardiale Nebenwirkungen:– Tachykardie, Gefahr von Tachyarrhythmien (lebensbedrohlich) durch• 1. Reflektorische Aktivierung des Herzens durch periphere Vasodilatation• 2. Stimulation präsynaptischer b2-Rezeptoren --> Sympathicotonus nimmt zu• 3. b1-Restwirkung– Herznekrosen vor allem beim Hund (auch Schwein, Pferd) Präparate und Zulassung:– Innerhalb der EU sind b-Sympathomimetica mit anaboler Wirkung seit 1997 bei Lebensmittel liefernden Tieren für alle Anwendungsgebiete verboten. Ausnahmen siehe Bronchiolytica und Tokolytica.
• Bronchospasmolytica Arzneimittelgruppen:– b2-Sympathomimetica: Clenbuterol, u.a.– Methylxanthine: Theophyllin– Parasympatholytica: Ipratropiumbromid Humanmedizin:– Terbutalin, Fenoterol, Salbutamol --> Lokale Applikation durch Inhalation Tiermedizin: Clenbuterol– Ventipulmin®, Equipulmin®, Venti Plus®– Spezies: Pferd– Chronische Erkrankungen der Atemwege mit Bronchiospasmus (z.B. COPD, chronische Bronchitis)– Husten und Atemnot (Dyspnoe)– Applikation: oral– Lange Wirkungsdauer: HWZ = 20h
• Tokolytica Clenbuterol (Planipart®, Clenovet®)– Verhinderung einer Frühgeburt– Geburtsverzögerung– Erweiterung der Geburtswege– Spezies: Rind– Applikation: i.v. oder i.m.– Antagonisierung mit b-Adrenolytica wie Carazolol Isoxsuprin (Uterusrelaxans®, Duphaspasmin®)– Nicht mehr im Handel– Eingesetzt bei Pferden, Rindern und Hunden– Uterusspasmen– Kaiserschnitt– Manuelle Nachgeburtsablösung Fenoterol (Partusisten® H.M.)
• Indirekte Sympathomimetica Indirekt wirkende Sympathomimetica sind Substanzen, die adrenerge Rezeptoren nicht oder nur wenig (z.B. Ephedrin) aktivieren, aber Substrate des NA-Carriers im Axolemm sind. Sie setzen nicht-exocytotisch Noradrenalin aus dem Axoplasma frei und aktivieren so indirekt den Sympathicus.– Tyramin: Naturstoff mit Vorkommen z.B. in Käse– (-)-Ephedrin: Natürlich vorkommendes Alkaloid aus Ephedra-Arten (alte chinesische Heilpflanzen)– Amphetamine wie Amphetamin, Methamphetamin und Methylphenidat sind synthetische Substanzen (Weckamine)
• Wirkungen von Tyramin (T) 1. Aufnahme in das Axoplasma über den Na+-abhängigen NA-Carrier im Axolemm.2. Hemmung des NA-Transportes in die Speichervesikel über den vesikulären  Monoamintransporter VMAT.3. Kompetetive Hemmung der MAO im Axoplasma.4. Umkehr der Transportrichtung des NA-Carriers im Axolemm.5. Hemmung der Wiederaufnahme von NA aus dem synaptischen Spalt über den NA-Carrier. --> Nicht-exocytotischer Cotransport von NA und Na+ aus dem Axoplasma über den NA-Carrier.
• Wirkungen von Noradrenalin und Tyramin am isolierten Kaninchenherz 1. Elektrische Sympathicusreizung, Nordrenalin und Tyramin können die Schlagfrequenzdes Herzens erhöhen (positiv chronotrope Wirkung).2. Stoffe die den NA-Carrier im Axolemm blockieren (z.B. Cocain), hemmen die Wirkungvon Tyramin, während sie die Wirkung direkter Agonisten verstärken.3. Die Wirkung indirekter Sympathomimetica lässt bei wiederholter Gabe nach, da dieSpeichervesikel der Varikositäten an Noradrenalin verarmen (Tachyphylaxie).4. Agonisten am a2-Rezeptor vermindern die Wirkung der elektrischen Sympathikusreizung(Antisympathotonica).5. Antagonisten am a1-Rezeptor des Herzen unterdrücken alle positiv chronotropenReaktionen.
• Ephedrin, Norephedrin (Phenylpropanolamin) Vorkommen– Ephedrin ist ein pflanzliches Alkaloid --> Meerträubelgewächse (Ephedraceae). Chemie– Fehlen von phenolischen Hydroxylgruppen --> gut gehirngängig– Substitution in a-Stellung --> langsamer Abbau durch MAO Rezeptorselektivität– Ephedrin wirkt auch (schwach) direkt auf adrenerge Rezeptoren Wirkungen– Ähnliche periphere Wirkungen wie Adrenalin– Bronchiodilatation, Abschwellen der Nasenschleimhaut– Tachykardie, Gefahr ventrikulärer Rhythmusstörungen– Zentrale Erregungserscheinungen, Erregung des Atemzentrums im Stammhirn -->zentral analeptische Wirkung– Freisetzung und Wiederaufnahme anderer Catecholamine (v.a. Dopamin) wirdbeeinflusst– Appetitzügelnder Effekt (Behandlung der Adipositas) Indikationen / Präparate– Die Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren ist nicht erlaubt; bei Schlachtequiden erlaubt (Equidenpass).– Harninkontinenz der Hündin nach Kastration (Caniphedrin®, Propalin Sirup®, V.M.)– Erkältungskrankheiten (Ephedrin enthalten in Atussin® V.M. für Hund und Pferd)– Missbräuchlich eingesetzt beim Pferdedoping– Bis 2001 waren Ephedrinpräparate frei in deutschen Apotheken erhältlich

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