Genetik (Fach) / Gene Expression (Lektion)

Gen Expression

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• Mechanismen der Kontrolle von Genexpression Kontrolle von Stoffwechselwegen Embryonalentwicklung Gewebe Entwicklung und Homeostase
• Regulation von Genexpression erfolgt auf verschiedenen Ebenen Transkription RNA Processing RNA stabilität Translation Post-Translation
• RNA Stabilität - mRNA Halbwertszeit von mRNA:E.coli -> etwa 2 minEukaryoten -> wenige Minuten bis Jahre
• Alternative Splicing RNA Processierung
• Induktion und Repression als Mechanismus der Genexpression in E.coli Operon = eine Einheit innerhalb des Genoms, welche ein Gen-Cluster (Enzyme,Struktur Proteine) enthält, das unter der Kontrolle eines gemeinsamen Promoterssteht. Das Gen-Cluster wir oft als eine polycistronische mRNA exprimiert. Promoter = Bindestelle der RNAPolymerase Operator = Bindestelle eines Repressoroder Induktor-Proteins. Repressor/Induktor = Durch Effektormolekül regulierter ‘Transkriptionsfaktor’ Effektor Molekül = Bindet an Repressor bzw. Induktor und reguliert dieDNA-Bindung des Repressors/Induktors
• Induktion am Beispiel des Lac-Operons Repressor löst sich vom Operon nach Effektor Molekül bindung beta-Galaktosidase -> Spaltung der Laktose Permease -> Laktose Transport in die Zelle Transacetylase -> Acetyl-CoA Transfer auf beta-Galaktoside
• Repression am Beispiel des Trp-Operons In Abwesenheit von Tryptophan kann Repressor nicht an Operator binden=> Expression des Tryptophansynthese-Weges In Anwesenheit von Tryptophan bindet Repressor an Operator=> Repression des Trp-Synthese-Weges
• Transcription Factors und Enhancer In Eukaryoten wird die Rekrutierung der RNA-Polymerase und dieTranskriptionsinitiation durch basale Transkriptionsfaktoren gewährleistet(TFIIX -> siehe Vorlesung Transkription) Expressionskontrolle in Eukaryoten (Hormon-induziert, Gewebespezifisch,Entwicklungskontrolle, etc.) wird durch spezielleTranskriptionsfaktoren und die Bindung an Enhancer gesteuert Für jedes Expressionsmuster von ‘Yellow’ in einem bestimmten Gewebe istein eigener Enhancer notwendig Enhancer können z.B. in Introns liegen, oder viele tausend Basenpaarevom Zielgen entfernt liegen Insulator-Sequenzen grenzen die Wirkung von Enhancern gegenüberbenachtbarten Genen ab Insulator-Sequenzen wirken of als Barriere für Heterchromatin-Bildung
• Transcription Factors Beispiele ausgesuchter Transktipionsfaktoren(nach strukturellen Motifen benannt): Zinc-finger Transcription Factors  (SP-1, Snail) Helix-turn-Helix Transcription Factors (Ets-1) Leucine Zipper Transcription Factors (Jun, Fos) Helix-loop-Helix Transcription Factors (myc, myoD) Homeodomain Transcription Factors (Hox)
• Steroid Rezeptor Transcription Factors Steroidrezeptoren werden durch Heat Shock Proteine (HSPs) im Zytoplasma gehalten Nach Bindung der Steroide lösen sich die Rezeptoren von den HSPs und wandern in den Nukleus GlucocorticoideMineralcorticoideTestosteronÖstrogenVitamin AVitamin DRetinoidThyroid Hormone
• RNA vermitteltes Abschalten der Genexpression (gene silencing, RNA interference, RNAi) RNA vermitteltes ‘gene silencing’ als ursprünglicher Mechanismus zur Abwehr von Viren und fremden Genen ?
• MicroRNAs und Genexpression MicroRNAs (miRNA) dienen der posttranskriptionalen Kontrolle von Genexpression MicroRNAs (miRNA) sind 21-28 bp lange RNA oligonukleotide MicroRNAs (miRNA) werden aus einer regulären Polymerase II generiertenmRNA (5’Cap, poly(A) Schwanz) als Vorläufer prozessiert -> pri-miRNA miRNAs können in Introns liegen, oder im 3’-UTR einer mRNA Man schätzt das etwa 1000 miRNAs im menschlichen Genom codiert sind, dieetwa 50% aller Gene beeinflussen können
• MicroRNA Processing Drosha und Pasha schneiden aus der Vorläufer RNA ‘hairpin’ pri-miRNAsmit einen 2 bp 3’-Überhang Im Zytoplasma schneidet Dicer aus der pri-miRNAs den ‘hairpin’ Loop undgeneriert ein miRNA Duplex Dicer entwindet die miRNA Duplex und eine Einzelstrang miRNA wird in den RISCKomplex (RNA Induced Silencing Complex) eingebaut
• Mechanismen des miRNA vermittelten Gen-Silencing miRNA bindet an Sequenzen in der 3’-UTR Region von Ziel-mRNA Ziel-mRNA kann entweder abgebaut werden, oder die Translation kanngehemmt werden
• siRNA als Methode der Molekulargenetik zum Abschalten der Genexpression (RNA interference) Einführen von Zielgen spezifischer Doppelstrang-RNA kann in eukaryotischenZellen zum ‘gene silencing’ verwendet werden
• Epigenetische Mechanismen Epigenetik bedeuted die Vererbung von Chromatinzuständen und der damit verbundenen Expressionszustände Epigenetische Mechanismen Expression ist nicht durch die Weitergabe der genetischen Information (Sequenz) bestimmt, sondern abhängig von der Herkunft der vererbten Gene, bzw. Umwelteinflüssen Von den zwei vererbten Kopien eines Gens wird z.B. nur die väterliche, oder die müterliche exprimiert (bei Imprinting) DNA Methylierung ist ein Hauptmechanismus der Gen-Inaktivierung bei epigenetischer Vererbung  CpG => mCpG (‘CpG-Islands’)
• Imprinting Igf2 Gen ist imprinted (nicht methyliert) in der paternalen Keimlinie undmethyliert in der maternalen Keimbahn Imprinting In der Zygote werden beide Allele bei der Befruchtung vereint Im somatischen Gewebe der Nachkommen bleibt das Methylierungsmuster erhalten.Nur vom nicht-methylierten paternalen Allel findet Expression statt Bei der Bildung von Keimzellen wird das Methylierungsmuster gelöscht ! In den Oozyten von Weibchen wird das Allel wieder methyliert (maternales Muster bleibt erhalten) - selbst wenn es die ursprünglich unmethylierte Kopie des Vaters ist In den Spermien von Männchen bleiben die Allele unmethyliert - selbst wenn es dieursprünglich methylierte Kopie der Mutter ist
• DNA-Methylierung (Epigenetische Mechanismen) Methode (‘Bisulfit Sequenzierung’) 1. Cytosine werden in Uracil überführt (Bisulfit katalysiert)2. 5-Methylcytosine sind gegen Bisulfit geschützt Sequenzierung

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