Genetik (Fach) / Translation Codon (Lektion)

Translation und Genetischer Code

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• Translation Translation ist die Übersetzung einer mRNASequenz in eine Aminosäuresequenz Polypeptide haben eine feste Polariät (NH2 -> COOH) Veränderungen (= Mutation) von Seitengruppen verändern die Stabilität oder Aktivität von Proteinen Missense Mutation (Mutation führt zu einem Aminosäureaustausch) Nonsense Mutation (Mutation führt zu einem Stop Codon)
• genetische Code AS Der genetische Code benutzt 20 Aminosäuren zum Bau von Proteinen Bei 4 verschiedenen Basen (G, C, A, U) und 20 Aminosäuren werden mindestens 3 Basenpaare zur eindeutigen Kodierung benötigt Der genetische Code ist redundant
• Leserahmen Der Leserahmen (= Reading Frame) der mRNA bestimmt die Primärsequenz des Proteins Frameshifts führen zu völlig unterschiedlichen Proteinen Frameshifts werden häufig von Viren benutzt, um verschiedene Proteine von dergleichen mRNA zu produzieren
• Zusammenfassung ‘Genetischer Code’ Der genetische Code besteht aus Basentriplets Der genetische Code ist nicht überlappend Der genetische Code hat keine Interpunktion Der genetische Code ist degeneriert Der genetische Code beinhaltet Start und Stop Codons Der genetische Code ist universal (annähernd)
• Codon Usage (Codon Gebrauch) variiert in Organismen
• tRNAs tRNAs dienen als ‘Übersetzer’ des genetischen Codes Informationsträger = mRNAÜbersetzer = tRNAÜbersetzermaschine = Ribosom tRNAs haben eine ‘Kleeblattstruktur’ 40-50 tRNAs werden mit den entsprechenden Aminosäuren beladen Beladung erfolgt über eine energiereiche Ester-BindungAminoacyl-tRNA Synthase
• Base Pair Wobble ‘Base Pair Wobble’ reduziert die Stringenz der Anticodon-Codon Erkennung G -> U or C C -> G A -> U U -> A or G I -> A,U or G
• Ribosom Übersetzermaschine Ribosomen in Prokaryoten und Eukaryoten sind ähnlich aufgebaut
• Proteinsynthese in Prokaryonten - Initiation Die Bildung des Initiationskomplexes benötigt neben der mRNA und der kleinen ribosomalen Untereinheit weitere Proteine (IF1, IF2, IF3) Erst wenn der Initiationskomplex vorliegt kann die große ribosomale Untereinheit andocken Die Bildung des Initiationskomplex benötigt Energie (GTP->GDP).Die erste Aminoacyl-tRNA ist in E.coli immer tRNAf-Meth
• Shine-Dalgarno-Sequenz Bindung von mRNA an das Ribosom erfolgt überdie ‘Shine-Dalgarno-Sequenz’
• Mechanismus der Proteinsynthese am Ribosom - Elongation Die tRNA gebundene Polypeptidkette sitzt in der P-Site Die Aminoacyl-tRNA bindet in der A-Site über das Codon Die Polypeptidkette wird auf die Aminosäure an der A-Site übertragen Die ‘leere’ tRNA rückt auf die ESite und wird freigestetzt Der Polypeptidketten-tRNA Komplex bewegt sich auf die P-Site und macht die A-Sitefrei für die nächste Aminoacyl-tRNA Die einzelnen Schritte der Elongation sind energieabhängig und benötigt weitere Proteine (Elongationsfaktoren, EF-Tu, EF-G)
• Proteinsynthese in Prokaryonten - Termination Mit Hilfe von Terminationsfaktoren (Release Factors, RF) wird die Polypeptidkette auf H2O ‘übertragen’. Die Polypeptidkette wird freigesetzt und das Ribosom dissoziiert in die Untereinheiten Proteinsynthese findet immer an Poly-Ribosomen statt Proteinsynthese findet in E.coli oft an polycistronischer mRNA statt IRES (internal ribosomal entry sites) werden häufig von Viren (Picornaviren) benutzt Praktischer Nutzen von IRES (internal ribosomal entry sites) Sequenzen bei derExpression von polycistronischer mRNAs in Ekaryoten
• Unterschiede Prokaryonten - Eukaryonten Prokaryonten Die erste Aminosäure ist immer ein formyl-Methionin (fMet) mRNA bindet über ‘Shine Delgarno Sequenz’ an Ribosom Protein Faktoren für Initiation, Elongation und Termination sind Prokaryonten spezifisch Ribosom ist Target für viele spezifischen Antibiotika Eukaryonten Die erste Aminosäure ist immer ein Methionin (Met) mRNA trägt am 5’-Ende ein posttranskriptional angehängtes 7-methyl-G Cap (bindet cap binding protein, CBP) Ribosom scant vom 5’-Ende bis zur Kozak Sequenz (5’-G-C-C-A/G-C-C-A-U-G) und beginnt dann mit dem nächsten Met-Codon Protein Faktoren für Initiation, Elongation und Termination sind Eukaryonten spezifisch
• Viele Antibiotika nutzen die bakterien-spezifische Translationsmaschinerie TetracyclineBlockiert bindung von aminoacyl-tRNA an die A-Seite der Ribosomen Streptomycinbeugt den übergang von Translation Initiation zur Ketten Elongation vor und verursacht Miscoding ChloramphenicolBlockiert die Peptidyl transferase Reaktion an Ribosomen
• Erweiterung des genetischen Codes einfügen atypischer Aminosäuren während der Translation einfügen atypischer Aminosäuren nach der Translation
• einfügen atypischer Aminosäuren während der Translation Seleno-Cysteine die 21ste Aminosäure Seleno-Cysteine im aktiven Zentrum von Redox-Enzymen (Dehydrogenasen,Glutathione Peroxidase, Format-Dehydrogenase etc.) UGA Stop Codon kann für Seleno-Cysteine kodieren SECIS element (SECIS: selenocysteine insertion sequence) SelA, SelD = Modifikation von Serin zu Seleno-Cysteine SelB = alternativer Elongations-Faktor (SECIS/SBP2) Pyrrolysine die 22ste Aminosäure Pyrrolysine in methanogenen Bakterien im aktiven Zentrum von Methyl-Transferasen UAG Stop Codon kann für Pyrrolysine kodieren Mechanismus wahrscheinlich ähnlich zu Seleno-Cysteine Einbau bei der Translation Wahrscheinlich wird tRNA (CUA) mit Pyrrolysine geladen
• einfügen atypischer Aminosäuren nach der Translation Protein Prozessierung dient der ‘Erweiterung’ des genetischen Codes (einfügen atypischer Aminosäuren)Beispiel 1 - Umwandlung von Arginin-Resten zu Citrullin Proteine die z.B. Citrullin enthalten:MBP (myelin basic protein)FilaggrinHistone(Fimbrin, Vimentin) Beispiel 2 - Iodinierung von Tyrosin-Resten zu Iod-Tyrosine Thyreoglobulin:Vorläufer der Schilddrüsenhormone Beispiel 3 - Umwandlung von Glutamat-Resten zu gamma-Carboxyglutamat Wichtig in Gerinnungsfaktoren zur Ca2+-Bindung und Aktivierung derGerinnungskaskade
• “N-end rule” bestimmt die Stabilität von Proteinen Methionin-Aminopeptidase (MetAPs) spaltet Methionin ab! In Hefe und Säugern n-terminale Amidasen machen aus Asn und Gln Asp und Glu R-Transferasen (Arginyl-tRNA Protein Transferase) können ein Arginin an den N-Terminus fügen
• Nicht korrekt gefaltete Protein werden im Proteasome abgebaut Falsch gefaltete Proteine werden durch kovalente Bindung von Ubiquitin(Polyubiquitinierung) markiert und in einem ATP abhängigen Prozess im Proteasom abgebaut
• Ubiquitinierung von Proteinen kann auch funktionelle Bedeutung haben Mono-Ubiquitylation -> Histone Regulation Multi-Ubiquitykation -> Endocytosis Polyubiquitylation -> Proteasomal degration / DNA Repair

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