Genetik (Fach) / Chromatin Zelle (Lektion)
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- Experimente von Griffith und Avery zeigten das DNA die Grundlage der genetischen Information sein muss 1928: Griffith definiert das Virulenz übertragende Etwas als ‘transforming principle’ 1944: Avery, MacLeod, McCarty zeigen dass das ‘transforming principle’ DNA ist
- Das zentrale Dogma der Molekulargenetik Information fließt von DNA zu RNA zu Protein Information wird durch DNA Replikation erhalten und weitergegeben In Ausnahmefällen kann Information von RNA auf DNA umgeschrieben werden
- Was ist ein Gen ? Ein Gen ist die ‘Einheit’ auf der DNA, welche eine phenotypische Eigenschaftbestimmt Ein Gen ist eine Einheit des genetischen Materials welche ein Protein spezifiziert Ein Gen ist funktionell definiert durch die Komplementation Ein Gen ist eine bestimmte DNA Sequenz die für die Expression eines Protein wichtig ist
- Chromatin - Kompartimente RNA DNA Histone Non-Histone Proteine Non-Chromatin Nuclear Konstituente
- Micrococcus Nuclease spaltet Chromatin in einzelne Nucleosomen
- Eukaryotische DNA verpackt als Chromatin
- Chromatin aufgebaut aus Nucleosomen
- Aufbau des Nucleosome Grundeinheit des Chromatin! Das Nucleosome besteht aus einem Octamer von Histonen- H2A x 2 = 28kD- H2B x 2 = 28kD- H3 x 2 = 30kD- H4 x 2 = 22kD 200 Basenpaare winden sich etwa 2-mal um das Nucleosome Histone H1 ist ein peripherer Bestandteil des Komplexes- H1 = 24kD Entfernte Teile der DNA werden durch die Anordnung im Nucleosome/Chromatin in räumliche Nahe gebracht
- Die Nucleosome-Grundeinheit enthält 146 Basenpaare Histon H1 wird bei vollständigem ‘Micrococcus Nuclease’ Verdau aus dem Core-Partikel verloren Histon H1 bildet wahrscheinlich eine Klammer um den eingehenden und austretenden DNA Strang Als ‘Nucleosome Core-Partikel’ bezeichnet man die DNA plus dem Histone Octamer Komplex
- Struktur des Nucleosome-Core Die Struktur der N-Termini ist nicht definiert - treten zwischen der DNA aus dem Nucleosome aus
- Assembly des Nucleosome Nucleosomen können de novo aus den Untereinheiten zusammentreten(H3-H4 Tetramer bildet sich zuerst) Nucleosomen können als Ganzes mit DNA assoziieren
- Chromatinremodeling ist ein dynamischer Prozeß Remodeling Complex entfernt Nucleosomen (Histon Octamer Komplex) aus dem Chromatin Chromatinumbau ist ein aktiver, energieverbrauchender Prozess Chromatinremodeling Nucleosomen verändern die Phase Nucleosomen Abstand kann sich verändern Remodeling Complex entfernt Nucleosomen (Histon Octamer Komplex) aus dem Chromatin
- Physiologische Bedeutung von Chromatinumbau Genregulation allgemein Kontrolle von Differenzierungsprogrammen Epigenetische Kontrolle
- Wichtige Chromatinremodeling Complexe Hefe Fly Mensch Frosch
- Chromatinremodeling wird durch Transkriptionsfaktoren reguliert Eine Funktion von Transkriptionsfaktoren ist die Markierung der Region für den Chromatinumbau Remodeling Complexe binden oft indirekt über Transkriptionsfaktoren in den Bereichen von Genen
- Transkription löst die Chromatinstruktur auf Proteine wie FACT (facilitates chromatin transcription) wirken wie Transkriptions-Elongationsfaktoren (dienen aber eigentlich der Auflösung des Chromatins)
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- H3/H4 Histon Modifikationen regulieren die Chromatinstruktur Ladungsverteilung der Histone verändert sich durch Acetylierung und Phosphorylierung Acetylierung markiert aktives Chromatin - Euchromatin Methylierung markiert inaktives Chromatin - Heterochromatin
- Modifikationen von Histon H3 Phosphorylierung von Ser10 spielt eine wichtige Rolle bei der Chromosomenkondensation vor der Zellteilung pH3 dient als Marker für sich mitotisch teilende Zellen
- Histon Acetylierung als wichtiger Mechanismus zur Regulation der Chromatinstruktur Gen Aktivierung durch Acetylierung Viele Co-Aktivatoren von RNA-Polymerase II sind Acetylasen Deacetylierung inhibiert Transkription
- Histon Acetylierung als wichtiger Mechanismus zur Regulation der Chromatinstruktur und Genexpression Acetylierung durch HATs Deacetylierung durch HDACs Klare Unterscheidung von Histon und DNA Methylierung ! Methylierung von DNA inhibiert Transkription
- Chromosomen können sichtbar gemacht werden Chromosomen können wärend der Metaphase der Zellteilung aufgrundder kondensierten Struktur sichtbar gemacht werden 23 Chromosomensätze beim Menschen22 Autosomen und 2 Sex Chromosomen (X, Y)
- Abweichungen im Chromosomensatz werden als Aneuploidie bezeichnet
- Autosomale Aneuploidie Bei einer autosomalen Aneuploidie liegt eine numerische Aberration des Chromosomensatzes vor, die auf einer veränderten Anzahl der Körperchromosomen (Autosomen) basiert.
- Heterosomale Aneuploidie Bei einer heterosomalen Aneuploidie liegt eine numerische Aberration des Chromosomensatzes vor. Dabei handelt es sich um eine veränderte Anzahl der Geschlechtschromosomen (Heterosomen). Beispiele für heterosomale Aneuploidien sind das Turner-Syndrom und das Klinefelter-Syndrom.
- Leukämien BCR-Abl (CML):verstärkte Tyrosinkinase-Aktivität lässt Myeloblasten unkontrolliert expandieren Behandlung:Tyrosinkinase-Hemmer (Gleevec®, Glivec®) werden zur Behandlung eingesetzt
- Supercoiled DNA Synonym für geschlossene, ringförmige (cccDNA), aber auch lineare DNA-Moleküle welche extrem gepackt als spiralisierte Helices im Kernäquivalent (bei Prokaryoten) bzw. im Zellkern (bei Eukaryoten) vorliegen Gyrasen (Topoisomerase II)- reduziert supercoils- kann durch Antibiotika gehemmt werden(Chinolone, Nalidixinsäure)
- Schema eines eukaryontischen Gens Genomanordnung • Eukaryoten: ein Gen pro Promotor (monocistronisch) Introns • nicht-codierende Sequenzen innerhalb der mRNA, werdenim Prozess des Spleissens entfernt• Eukaryoten: häufig grosse Introns Entfernung der Introns bei Eukaryoten Gendichte• Eukaryoten: gering; Genom enthält viele nicht-codierendeBereiche; z.B. Human-Genom enthält nur 15% Gene mitbekannter Funktion, 85% „Schrott“)