Mikrobiologie (Fach) / Virologie (Lektion)

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• dsDNA viruses; enveloped 1. Herpesvirus (HPV) 2. Epstein-Barr-Virus (EBV) 3. Pocken-Virus
• ssDNA; naked 1. Parvovirus
• dsRNA virus; naked 1. Reovirus (Rotavirus)
• ssRNA (+); enveloped - Flaviviren1. West-Nil Virus2. Dengue-Virus - Hepatitis C-Virus
• ssRNA (-); enveloped - Orthomyxoviren1. Influenza-Virus - Tollwut-Virus - Virus muss RNA-abhängige RNA-Polymerase bereitstellen
• RNA (+) Strang Genom infektiös: Ja Genomreplikation: (-) Strang als Matrize Virus kodierte RNA-RNA Polymerase notwendig: Ja RNA-RNA Polymerase ist im Viruspartikel abgepackt: Nein Viruspartikel: nackt Beispiele: Poliovirus
• RNA (-) Strang Transkription notwendig zur Herstellung von mRNA: Ja Genom infektiös: Nein Genomreplikation: (+) Strang als Matrize Virus kodierte RNA-RNA Polymerase notwendig: Ja RNA-RNA Polymerase im Viruspartikel abgepackt: Ja Viruspartikel: behüllt Beispiele: Inflenza, Ebolavirus
• ds RNA Strang Transkription notwendig zur Herstellung von mRNA: Ja Genom infektiös: Nein Genomreplikation: (+) Strang oder beide als Matrize Virus kodierte RNA-RNA Polymerase notwendig: Ja RNA-RNA Polymerase ist im Viruspartikel abgepackt: Ja Viruspartikel: nackt; oft mehrschichtiges Capsid Beispiele: Neovirus, Rotaviren
• Internal ribosome entry sites (IRES) - ermöglichen Initiation der Translation unabhängig von 5‘ Ende abhängigen Mechanismen (Cap)- bindet zelluläre Faktoren, die helfen 40S Ribosomen zu rekrutieren - Lokalisation: in 5’ untranslatierter Region (UTR) - ca. 500 Nukleotid lange Region- stark strukturiert - Alternative zu Cap oder Möglichkeit, um zweiten offenen Leseraster (ORF) abzulesen  - Picornaviridae, Flaviviridae
• Genomreplikation im Zytoplasma - Poxviridiae zB Vaccinia (dsDNA) - Reoviridae zB Rotavirus (dsRNA Viren) - Picornaviridae zB Polio, Rhinovirus (+ RNA Viren)  - Paramyxoviridae zB Masern, Mumps (- RNA Viren, non-segmented) - Retroviren & Hepadnaviren (RNA --> DNA) zB HIV, HBV
• Genomreplikation im Nukleus - Herpesviridae zB CMV, EBV (dsDNA Viren) - Parvoviridae zB Parvovirus (ssDNA Viren)  - Orthomyxoviridae zB Influenza (- RNA Viren, segmented)  - Retroviren & Hepadnaviren (DNA --> RNA) zB HIV, CMV 
• Lösungen für das “Genomenden-Problem” bei DNA Viren 1. Circular DNA (Polyomaviridae, Papillomaviridae, Herpesviridae) 2. Hairpins/linkage of ends (Poxviridae, Parvoviridae) 3. Protein primers (Adenoviridae)
• Modifikation der Koch‘schen Postulate für Viren (von Rivers) 1. Isolation des Virus vom inflizierten Wirtsorganismus 2. Kultivierung in Wirtszellen 3. Beweis der Filtrierbarkeit 4. Induktion einer vergleichbaren Krankheit durch Infektion mit isoliertem Virus im ursprünglichen oder verwandten Wirtsorganismus 5. Re-Isolation des Virus 6. Nachweis einer bestimmten Immunantwort zu Virus
• Viren, die nicht angezüchtet werden können - Hepatitis C Virus (HCV) - Hepatitis B Virus (HBV) - Human papillomavirus (HBV) Definition erfolgt in diesen Fällen durch molekulare Diagnostik (nicht Koch'sche Postultate)
• Viren, die in Blutzellen replizieren Monozyten- Flaviviridae (Dengue Virus) --> akut- Togaviridae (Rubella Virus) --> akut- Orthomyxoviridae (Influenza Virus) --> akut- Paramyxoviridae (Masern Virus) --> akut- Retroviridae (HIV) --> persistent- Herpesviridae (CMV) --> persistent B-Lymphozyten- Herpesviridae (Epstein-Barr Virus) --> persistent T-Lymphozyten- Retroviridae (HIV, HTLV-1) --> persistent- Herpesviridae (HHV-6, HHV-7) --> persistent
• Virusinfektionen in der Schwangerschaft - Rötelnvirus (pränatal) --> Rötelnembryopathie - Zytomegalievirus (pränatal) --> CID - Varizellen-Zoster Virus (prä-, peri-, postnatal) --> kongenitales Varizellensyndrom, schwere neonatale Varizellen (= Windpocken, chickenpox) - Herpes simplex Virus (perinatal) --> Herpes neonatorum - HIV (perinatal) --> chronische Infektion --> AIDS - Hepatitis-B Virus (perinatal) --> chronische Infektion --> Leberkarzinom - Hepatitis-C Virus (perinatal) --> chronische Infektion --> Leberkarzinom
• Herpesviren - dsDNA-Genom, enveloped - Virusvermehrung im Zellkern - virale Episome
• HHV-1: Herpes-simplex Virus Typ 1 (HSV-1) - behüllte, dsDNA‐Viren - Übertragung: Schleimhaut/Hautkontakt  - überwiegend im orofazialen Bereich - Klinik: neurotropes Virus; latente Infektionen nach neuronaler Ausbreitung über Axone der sensiblen Innervation  - Gingivostomatitis (=Stomatitis aphthosa), Herpes labiales, Herpesenzephalitis, herpetische Keratokonjunktivitis, Herpes neonatorum - Meisten Primärinfektionen erfolgen im Kleinkindesalter (überwiegend asymptomatisch) - Therapie mit Aciclovir - Diagnostik: Zellkultur aus Abstrichmaterial Antigen‐Nachweis mittels IF auf Objektträger PCR aus Abstrichmaterial oder Liquor Serologie aus Serum, Plasma oder Liquor 
• HHV-2: Herpes simplex Virus Typ 2 (HSV-2) - überwiegend im anogenitalen Bereich - Herpes genitalis (Bläschen am Präputium oder Vulva), Herpesenzephalitis, herpetische Keratokonjunktivitis, Herpes neonatorum - Erstinfektionen im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter (Übertragung durch Sexualkontakte)
• HHV-3: Varicella-Zoster-Virus (VZV) - Familie: Herpesviridae, behüllte dsDNA-Viren; Vermehrung im Kern der Wirtszelle - Übertragung: Tröpfchen über Rachensekret (hoch kontagiös!), Schleimhautkontakt (Bläschen)  - Klinik:neurotropes Virus; latente Infektionen nach neuronaler Ausbreitung über Axone der sensiblen Innervation  Erstinfektion: Varizellen (Windpocken; pleomorphe Hautausschlag) Reaktivierung: Herpes Zoster (Gürtelrose) Komplikationen: Pneumonie, Enzephalitis, Otitis, fetales Varizellensyndrom  - gefärdete Personengruppen:seronegative Schwangere, Immunsupprimierte, Neugeborene - Durchseuchungsgrad > 95% im Erwachsenenalter - Diagnostik: Zellkultur aus Abstrichmaterial mit anschliessender Identifikation (Immunfluoreszenz) Virus‐Antigen‐Nachweis mittels Immunfluoreszenz PCR aus Abstrichmaterial oder Liquor Serologie (Antikörpernachweis) aus Serum, Plasma oder Liquor  - MMRV Impfung empfohlen bei ausbleibender Ansteckung (aktiv), passive Immunisierung als Prophylaxe möglich
• HHV-4: Epstein-Barr-Virus (EBV) - latente Infektion von B‐Lymphozyten - Übertragung: v.a. Speichel, (Blutzellen)  - Klinik: Bei Kindern und jungen Erwachsenen: infektiöse Mononukleose («Pfeiffersches Drüsenfieber», «Kissing‐disease»), sehr hohe Durchseuchungsrate Reaktivierung bei Immunsuppression EBV‐assoziierte Lymphome, Nasopharynxkarzinom  - Diagnostik: PCR aus Blut (quantitative Viruslastbestimmung) oder Liquor (qualitativ) Serologie aus Serum oder Plasma kein Antigen‐Nachweis keine Zellkultur und keine Untersuchungen aus Abstrichmaterial 
• HHV-5: Zytomegalievirus (CMV) - in der Regel asymptomatisch - lebenslange Persistenz - Ansteckung: Speichel, sexual - fieberhafte, Mononukleose-ähnliche Erkrankung beim Immunkompetenten; schwere Verläufe beim Immunsupprimierten und Frühgeborenen; häufigste intrauterine Infektion - Pränatale Infektion: diaplazentar (5-10% mit klinischen Manifestationen) --> geringes Geburtsgewicht, Wachstums-, Hör- und Sehstörungen, etc. - Perinatale Infektion: durch CMV im Zervixsekret/Muttermilch --> subklinisch- Postnatale Infektion: oft beim Eintritt in die Krippe/Schule --> subklinisch - Diagnose: Serologie (IgG und IgM) - kein Impfstoff - Therapie: Ganciclovir
• HHV-6: humanes Herpesvirus 6 - Übertragung durch Speichel - hohe Durchseuchung (>95%) - Dreitagefieber (Exanthema subitum, Roseola infantum) - befällt CD4-positive T-Lymphozyten
• HHV-7: humanes Herpesvirus 7 - meist asymptomatisch - Fieber mit flüchtigem Exanthem (Exanthema subitum) - befällt CD4-positive T-Lymphozyten - Persistenz in Speicheldrüsen
• HHV-8: Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV) - Kaposi Sarkom, lymphoproliferative Erkrankungen (Castleman's Disease), seltene B-Zell-Lymphome - latente Infizierung der CD19-positiven B-Lymphozyten und Endothelzellen
• Adenoviren - dsDNA, nackt - Virusvermehrung im Zellkern - Atemwegsinfektionen (meist Kleinkinder) - Augeninfektionen: akute follikulär Konjunktivitis mit schmerzhafter Rötung des Auges - Intestinale Infektionen: zweithäufigste Ursache für Diarrhöe nach den Rotaviren - Therapie: keine
• Humane Papillomviren (HPV) - zirkuläre dsDNA-Genom, nackt - Virusvermehrung im Zellkern (manchmal auch Integration in Wirtszell-DNA) - molekulargenetische Typisierung (lässt sich nicht in Zellkulturen vermehren) - Warzen, Plattenepithel-, Basalzell- oder Adenokarzinome, spitze Kondyloma - Hochrisiko-Typen (Zervix): HPV-16, -18 --> Ursache von 99% der Zervixkarzinomen - Abstrich zeigt Koilozyten ('leere' Zellen mit pyknotischem Kern)
• Picornaviren 1. Enteroviren- Poliovirus (PV)- Coxsackie-Virus A- Coxsackie-Virus B- Echovirus (ECV)- humanes Enterovirus (HEV) 2. Rhinoviren: humanes Rhinovirus (HRV) 3. Hepatovirus: Hepatitis-A-Virus (HAV) - 'Sommergrippe', Schnupfen - RNA (+)-Strang, nackt
• Hepatits-A-Virus (HAV) - auch epidemische Hepatitis genannt - äussert hitze- und umweltstabil - gelangt durch Düngung mit Fäkalien/kontaminierte Abwässer in die Nahrungsmittelkette - gehört zur Gattung Hepatovirus in der Familie der Picornaviren - Kindesalter: 90-98% subklinisch - Erwachsenenalter: 70-80% akute Hepatitis (Appetitverlust, Fieber, Erbrechen, Ikterus) - keine chronischen Verläufe!
• Hepatitis-B-Virus (HBV) - akute und chronische Hepatitiden; beteiligt an der Entstehung der Leberzirrhose/-karzinoms - Familie der Hepadnaviren - partiell dsDNA-Genom, enveloped - Als Rezeptor dient Gallensäure-Transportprotein NTCP (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) - Bildung von kovalent geschlossene zirkuläre DNA (ccc-DNA) und RNA-Prägenom - aktive Impfung mit HBsAg (Totimpfstoff)
• Virulenz = Mass für die Fähigkeit Krankheit auszulösen; Pathogenizität des Erregers  Abhängig von1. Virus2. Wirtsorganismus3. Dosis4. Infektionsweg
• Antibody-dependent enhancement (ADE) - bei Dengue Infektion - Antikörper gegen das structural precursor-membrane protein (prM) werden gebildet. - prM Antikörper sind stark kreuzreaktiv, binden gut an Virus, neutralisieren aber nur schwach - ADE verursacht erhöhte Infektion von Fc Rezeptor tragenden Zellen - Das Antikörper-dekorierte Virus kann über den Antikörper an Fc Rezeptor tragenden Zellen binden und diese infizieren. 
• Hepatitis-C-Virus - Flavivirus, (+)RNA - 6 Serotypen (1 in Europa) - hohe Mutationsrate wegen RNA-Polymerase und hohe Vermehrungsrate --> Quasispezies - wichtigster Übertragungsweg: Drogengebrauch (kaum sexuell) - 80% der akuten Infektionen werden chronisch--> Leberzirrhose, -karzinom--> Immunkomplexerkrankungen (Glomerulonephritis, Vaskulitis) - Diagnostik: Ligandenassay (Nachweis spezifischer Antikörper gegen HCV-Proteine) - Therapie: INF-a und Ribavirin (Genotypisierung!)
• Gelbfiebervirus - Flavivirus - Übertragung durch Moskito (Aedes) - tropische Gegende Afrikas, Mittel- und Südamerika - Vermehrung in Endothelzellen, Monozyten, Makrophagen - Virämie, FieberAkute Hepatitis (lytische Vermehrung in Hepatozyten)GerinnungsstörungenSchädigung der Nieren - Diagnostik: RT-PCR aus Blut - Aktive Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoff
• RSV (Respiratorisches-Synzytial Virus) - nightsegmentiert, (-)RNA- Paramyxoviridae- behüllt, helikal - 1 Serotyp, jedoch 2 Hauptgruppen A und B --> Reinfektionen möglich - Häufigste Virusinfektion bei Säuglingen und Kleinkindern; Epidemien im Winter bis Frühling - Vermehrung: Epithelzellen des oberen respiratorischen Traktes bis Alveolen, Zerstörung des Flimmerepithels (Lokale Infektion) mit Riesenzellbildung - Symptome: Bronchitis, Pneumonie, Otitis media - Prophylaxe: Bei Risikosäuglingen: humanisierter monoklonaler Antikörper spezifisch für das Fusionsprotein (F) - Therapie: Ribavirin 
• Parainfluenzaviren (hPIV) - nichtsegmentiert, (-)RNA- Paramyxoviridae, behüllt - Inkubationszeit: 3-5 Tage - Infektionsweg: Tröpfcheninfektion, direkter Kontakt  - Vermehrung: Epithelzellen der Schleimhaut des Nasopharynx (lokale Infektion). Bis in Bronchien möglich  - Symptome: Starke Entzündung und Anschwellung der Schleimhäute, (Croup) Husten, hohes Fieber  - Immunität: Unvollständig, Reinfektion möglich  - Prophylaxe: kein Impfstoff verfügbar - Therapie: keine
• Influenzaviren - 8 Segmente, (-)RNA, behüllt, Orthomyxoviridae - "Wintergrippe" (schwererer Verlauf als Erkältung) - 1-3 Tage Inkubationszeit - Dauer 1-2 Wochen - Plötzliches Eintreten von Krankheitssymptomen: hohes Fieber, Husten, Kopfweh, Muskel- und Gliederschmerzen  - Typ A: Reservoir in Wasservögel (Replikation im Darm)Infektion der Haustiere: Geflügel --> Schweine (Segment-Reassortierung) --> Mensch - Lokale Infektion, keine Virämie (infizieren und verlassen die respiratorischen Zellen über die apikale Membran)
• Hämagglutinin (HA) Maturation: - Glykosilierung - Trimerisierung - Proteolytische Spaltung (essentiell für Infektion, Virulenzfaktor) Funktion:- Bindung des Virus an die Wirtszelle (HA1)- Fusion der Virus- mit der Endosomen-Membran (HA2) --> Konformationsänderung bei pH 5 - Sequenz der Protease-Spaltstelle ist ein Virulenzfaktor --> infizieren vorallem nicht-zilierte epitheliale Zellen des oberen respiratorischen Traktes (Clara-Zellen, besitzen Protease) über α2-6 Sialinsäure als Rezeptor 
• M2 - H+ Ionenkanal (Tetramer): Einströmen von Protonen vom Lumen des Endosoms ins Virusinnere (=Ansäuerung), dadurch Dissoziation des 1. Matrixprotein 1 (M1) vom zytoplamatischen Ankers des HA2 2. M1 vom RNP (Ribonukleoprotein-Komplexe) --> Freisetzung der RNPs ins Zytoplasma 
• Neuraminidase - Virale Neuraminidase spaltet Sialinsäurereste von Glykoproteine an der Zellmembran ab: Das Virus kann nicht mehr via Hämagglutinin an die Zelloberfläche binden. - NA-Inhibitoren: 1. Oseltamivir (Tamiflu) 2. Zanamivir (Relenza) 
• Rhinoviren - (+)RNA-Virus, unbehüllt- Picornaviridae - häufigste Infektion des Respirationstrakts - "Erkältung" Charakteristika:- 1-3 Tage Inkubationszeit- Ausgeprägte Rhinitis: Infektion der Schleimhaut des Nasopharynx- Dauer 3-5 Tage - selbstlimitierend- Diagnostik, Behandlung überflüssig - Start der Replikation mit terminalem Protein VPg statt ORI (origin of replication)- Genom kodiert für ein einziges Polyprotein - IRES
• Lebenszyklus Paramyxoviren - RSV, hPIV (Parainfluenzavirus) - dringen via Fusion (F-Protein) der Virusmembran mit der Plasmamembran in die Wirtszelle ein (Furin --> 2, 3 Sialinsäure) - Replikation im Zytoplasma  - Virale mRNA Synthese durch Stop-Start Strategie (Expressionsgradient)
• Neuraminidase Inhibitoren - Oseltamivir (Tamiflu) - Zanamivir (Relenza)  - wirken gegen Influenza Typ A und B
• Amantadin - M2 Inhibitor - Verhindert Freisetzung der RNPs ins Zytoplasma  M2: H+ Ionenkanal: Einströmen von Protonen vom Lumen des Endosoms ins Virusinnere (=Ansäuerung), dadurch Dissoziation des- Matrixprotein 1 (M1) vom zytoplamatischen Ankers des HA2- M1 vom RNP
• Cytopathische Effekte (CPE) = Veränderungen der Zellmorphologie bei Virusinfekt - Abrundung der Zellen - Zellfusionen  - Einschlüsse in Kern und Zytoplasma - nicht virusspezifisch (--> IF, ELISA, Neutralisation)
• Einschränkungen der Virusnachweis in Zellkultur 1. Viren, die nicht in Zellkulturen vermehrt werden- Hepatitisvirus- Papillomavirus- Human-Herpes Virus 6/8- Parvovirus B19, ... 2. Lagerung und Transport beeinträchtigen Vermehrungsfähigkeit 3. Empfindlich auf mikrobielle Begleitflora, die mit dem klinischen Material eingebracht werden
• Cytopathische Effekte: Herpes-simplex-Virus - zytoplasmatische Granulation mit Ballonierung - Abrundung und Schrumpfung bis zur Lyse - mehrkernige Riesenzellen
• Cytopathische Effekte: Enterovirus - runden sich ab - stark lichtbrechend - schrumpfen, werden pyknotisch - Plasmopodien --> spinnwebartiger Aspekt
• Cytopathische Effekte: Respiratory-Syncytial-Virus - Verschmelzung zu Syncytien - Zellkerne typischerweise im Zentrum (bei Masern in der Peripherie) Merke: Nur behüllte Viren können Synzytien bilden
• Mononukleoseähnliche Erkrankungen - Epstein-Barr-Virus EPV - Cytomegalievirus CMV - Toxoplasmose - Humanes Herpes Virus 6 (HHV-6) - Enteroviren

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