MoMo (Fach) / COX (Lektion)
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Cyclooxygenasen
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- Motivation physiologisch und pharmakologisch interessant es existieren zwei Isoformen (=unterschiedliche Sequenz, katalysieren aber die gleiche Reaktion) mit einer Sequenzidentität von 65% wegen verschiedener unerwünschter Wirkungen von unselektiven Inhibitoren suchte man nach COX2-selektiven Inhibitoren dies war möglich wegen der strukturellen Unterscheide zwischen COX-1 und COX-2 in der Bindetasche
- Aufbau Homodimer jeder Untereinheit (Monomer) enthält folgende Elemente: Häm B (Fe3+-Protoporphyrin IX) Peroxidase-Seite (membrangewandt) Cyclooxygenase-Seite (membranzugewandt) EGF-like-Domäne Membran bindende Domäne ein langer, hydrophober, membrannaher Kanal führt das Substrat Arachidonsäure zur aktiven Bindetasche
- Funktion Schlüsselenzym in der Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure und Glutathion (GSH) wird Prostaglandin H2 und Glutathion-Disulfid (GSSG)
- Selektivität beide Isoformen besitzen folgende AS: Tyrosin 385 Arginin 120 Histidin 207 Serin 530 folgende Mutation beeinflusst die Bindetasche: Isoleucin 513 in COX-1 und Phenylalanin 503 Valin in COX-2 und Leucin 503 durch eine CH2-Gruppe weniger öffnet sich eine Subtasche (mehr Platz) diese kann mit größeren Molekülen addressiert werden →COX-2 selektiv die meisten NSAR sind unselektiv Selektivitäten sind meist nur relativ, bei hohen AS-Dosen nicht mehr vorhanden
- ASS führt zu einer irreversiblen Acetylierung des Ser530 COX-1 ist dadurch komplett gehemmt, COX-2 nur teilweise, da dort mehr Platz ist → relativ COX-1-selektiv Plättchen-Selektivität entsteht durch Pharmakokinetik ("Plättchen brauchen alles auf")